FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo De Ação
Nicardipine é uma entrada de cálcio bloqueadores (lento bloqueador dos canais de cálcio ou antagonista do íon) que inibe thetransmembrane influxo de íons de cálcio no músculo cardíaco e músculo liso, sem alterar serumcalcium concentrações. Os processos contrácteis do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento de iões cálcio extracelulares para estas células através de canais iónicos específicos. Os efeitos de nicardipine são mais seletivos para o músculo liso vascular do que o músculo cardíaco.Em modelos animais, nicardipine produz relaxamento da coronária do músculo liso vascular a droga levelsthat causa pouco ou nenhum efeito inotrópico negativo.
farmacocinética e metabolismo
a nicardipina é completamente absorvida após doses orais administradas como cápsulas, e a indisponibilidade sistémica é de cerca de 35% após uma dose oral de 30 mg no estado estacionário. A farmacocinética danicardipina não é linear devido ao metabolismo hepático saturado de primeira passagem.
após administração oral de CARDENE SR, os níveis plasmáticos são detectáveis logo que 20 minutos e os níveis plasmáticos máximos são atingidos como um pico largo geralmente entre 1 e 4 horas. A semi-vida plasmática média indeterminada da nicardipina é de 8, 6 horas. Após a administração oral, o aumento dos dos dosesresulta em aumentos desproporcionados dos níveis plasmáticos. Os valores de Cmax no estado estacionário após doses de 30, 45 e 60 mg de 12 em 12 horas foram, em média, 13, 4, 34, 0 e 58, 4 ng/mL, respectivamente. Assim, o aumento do dosetwofold aumenta os níveis plasmáticos máximos 4 vezes para 5 vezes. Um aumento desproporcionado semelhante é observado com a AUC. Em comparação com doses diárias equivalentes de CARDENE cápsulas, CARDENESR mostra uma redução significativa na Cmax. CARDENE SR também apresenta uma biodisponibilidade ligeiramente inferior thanCARDENE, excepto na dose mais elevada. Os níveis plasmáticos mínimos produzidos por doses diárias equivalentes são semelhantes. CARDENE SR apresenta, assim, uma flutuação significativamente reduzida nos níveis plasmáticos em comparação com as cápsulas de tocardeno.
quando CARDENE SR foi administrado com um pequeno-almoço rico em gorduras, a Cmax média foi 45% mais baixa, a AUC foi 25% mais baixa e os níveis mínimos foram 75% mais elevados do que quando CARDENE SR foi administrado em jejum.Assim, tomar CARDENE SR com a refeição reduziu a flutuação nos níveis plasmáticos. Foram realizados ensaios clínicos que determinaram a segurança e eficácia da SR de CARDENE em doentes independentemente da hora das refeições.A nicardipina liga-se fortemente às proteínas (>95%) no plasma humano num amplo intervalo de concentrações.
a nicardipina é amplamente metabolizada pelo fígado; menos de 1% do fármaco intacto é detectado na urina.Após uma dose oral radioactiva em solução, 60% da radioactividade foi recuperada na urina e 35% nas fezes. A maior parte da dose (mais de 90%) foi recuperada nas 48 horas seguintes à administração. A nicardipinedose não induz o seu próprio metabolismo e não induz enzimas microssómicas hepáticas.
Nicardipine níveis plasmáticos após a administração de CARDENE SR em pacientes hipertensos withmoderate insuficiência renal (depuração de creatinina de 10 a 55 mL/min), foram significativamente maiores seguinte único-dose oral e no estado estacionário do que em pacientes hipertensos, com o mínimo compromisso da função renal(depuração da creatinina >55 mL/min). Após 45 mg de CARDENE SR, duas vezes por dia, no estado estacionário, a Cmax e a AUC foram 2 a 3 vezes mais elevadas nos doentes com compromisso renal moderado. Os níveis plasmáticos em doentes com insuficiência renal foram semelhantes aos dos indivíduos normais.
em doentes com compromisso renal grave submetidos a hemodiálise de rotina, os níveis plasmáticos após uma dose única de CARDENE SR não foram significativamente diferentes dos doentes com função ligeiramente afectada.
uma vez que a nicardipina é extensamente metabolizada pelo fígado, os níveis plasmáticos do fármaco são influenciados por alterações na função hepática. Após a administração de cápsulas de CARDENE, os níveis plasmáticos de nicardipina foram mais elevados em doentes com doença hepática grave (cirrose hepática confirmada por biópsia hepática ou presença de varizes esofágicas endoscopicamente confirmadas) do que em indivíduos normais.Após 20 mg de CARDENE duas vezes por dia no estado estacionário, a Cmax e a AUC foram 1, 8 vezes e 4 vezes superiores, e a semi-vida terminal foi prolongada para 19 horas nestes doentes. CARDENE SR não foi estudado em doentes com doença hepática grave.
farmacocinética geriátrica
a farmacocinética de CARDENE SR em indivíduos idosos hipertensos (idade média de 70 anos) foi comparada com a farmacocinética em indivíduos jovens hipertensos (idade média de 44 anos). Após uma dose única e após 1 semana de administração com CARDENE SR não houve diferenças significativas na Cmax, Tmax, AUC ou clearance entre os indivíduos jovens e os idosos. Em ambos os grupos de indivíduos, os níveis plasmáticos no estado estacionário foram significativamente mais elevados do que após uma dose única. Nos indivíduos idosos, observou-se um aumento desproporcional dos níveis de inplasma com a dose semelhante ao observado nos indivíduos normais.No homem, a nicardipina produz uma diminuição significativa na resistência vascular sistémica. O grau de vasodilatação e os efeitos hipotensores resultantes são mais proeminentes em doentes hipertensos. A nicardipina reduz a pressão arterial em repouso e durante o exercício isométrico e dinâmico. Em doentes normotensos, uma pequena diminuição de cerca de 9 mm Hg na pressão arterial sistólica e 7 mm Hg na pressão arterial indiastólica pode acompanhar esta queda na resistência periférica. Pode ocorrer um aumento da frequência cardíaca em resposta à vasodilatação e diminuição da pressão arterial, e em alguns doentes este aumento da frequência cardíaca pode ser pronunciado. Em estudos clínicos, a frequência cardíaca média no momento do Pico dos níveis plasmáticos foi habitualmente aumentada em 5 a 10 batimentos por minuto em comparação com o placebo, com os maiores aumentos com doses mais elevadas, enquanto não houve diferença em relação ao placebo no final do intervalo posológico. Os estudos hemodinamicos após a administração intravenosa em doentes com doença arterial coronária e função ventricular esquerda normal ou moderada anormal mostraram aumentos significativos na fracção de ejecção e no débito cardíaco sem alterações significativas, ou uma pequena diminuição, na pressão end diastólica ventricular esquerda(LVEDP). Embora haja evidência de que a nicardipina aumenta o fluxo sanguíneo coronário, não há nenhuma evidência de que esta propriedade desempenha qualquer papel na sua eficácia na angina estável. Em doentes com doença coronária, a administração intracoronária de nicardipina não causou depressão miocárdica directa.CARDENE, no entanto, tem um efeito inotrópico negativo em alguns doentes com disfunção leftventricular grave e pode, em doentes com função muito deficiente, levar a um agravamento da falência.
“roubo coronário”, a redistribuição prejudicial do fluxo sanguíneo coronário em doentes com arteriodisease coronária (desvio de sangue de áreas sub-perfundidas para áreas melhor perfundidas), não foi observada durante o tratamento com nicardipina. Pelo contrário, a nicardipina demonstrou melhorar o esforço sistólico nos segmentos normais e hipocinéticos do músculo do miocárdio, e a angiografia por radionuclídeos confirmou que o movimento das paredes continuou a melhorar durante um aumento da procura de oxigénio. No entanto, os doentes ocasionais desenvolveram angina aumentada ao receberem nicardipina. Não é claro se isso representa roubo nesses pacientes, ou é o resultado do aumento da frequência cardíaca e diminuição da pressão diastólica.
em doentes com doença arterial coronária, a nicardipina melhora o L. V. distensão diastólica durante a fase de enchimento precoce, provavelmente devido a uma taxa mais rápida de relaxamento do miocárdio em áreas previamente sub-perfusadas. Há pouco ou nenhum efeito no miocárdio normal, sugerindo que a melhoria é principalmente por mecanismos diretos, tais como redução de pós-carga e redução de isquemia. A nicardipina não tem efeito negativo no relaxamento do miocárdio com doses terapêuticas. As consequências clínicas destas áreas de propriedades ainda não demonstradas.
efeitos Electrofisiológicos
em geral, não foram observados efeitos prejudiciais no sistema de condução cardíaca com o uso de cardeno.A nicardipina aumentou a frequência cardíaca quando administrada por via intravenosa durante estudos electrofisiológicos agudos e prolongou o intervalo QT corrigido em menor grau. Os tempos de recuperação do nódulo sinusal e os tempos de condução não foram afetados pela droga. Os intervalos PA, AH e HV* e os períodos refractários funcionais e eficazes do átrio não foram prolongados pela nicardipina e os períodos refractários relativos e eficazes do sistema His-Purkinje foram ligeiramente encurtados após a via intravenosa.
função Renal
existe um aumento transitório na excreção electrolítica, incluindo sódio. CARDENE não provoca retenção de líquidos causegeneralizada, medida por alterações de peso.
*PA = tempo de condução do átrio direito elevado para baixo, AH=Tempo de condução do átrio direito baixo para a deflexão do Hisbundle ou tempo de condução nodal AV, HV = tempo de condução através do seu feixe e do sistema thebundle-Purkinje.
efeitos na hipertensão
CARDENE SR produziu diminuições na pressão arterial sistólica e diastólica ao longo do dosinginterval nos ensaios clínicos. A eficácia anti-hipertensiva de CARDENE SR administrada duas vezes por dia hasbeen demonstradas com o uso de no-clínica de medida da pressão arterial em ensaios controlados com placebo involvingpatients leve a moderada, hipertensão e em ensaios com 12 ou 24 horas arterial ambulatorial pressuremonitoring.