Kliininen farmakologia
vaikutusmekanismi
nikardipiini on kalsiumin sisäänpääsyn estäjä (hitaskanavan salpaaja tai kalsiumioniantagonisti), joka estää kalsiumionien tulon sydänlihakseen ja sileään lihakseen seerumikalsiumpitoisuuksia muuttamatta. Sydänlihaksen ja verisuonten sileän lihaksen supistumiskyky riippuu solunulkoisten kalsiumionien siirtymisestä näihin soluihin erityisten ionikanavien kautta. Nikardipiinin vaikutukset ovat selektiivisempiä verisuonten sileän lihaksen kuin sydämen kannalta muscle.In eläinmallit nikardipiini aiheuttaa sepelvaltimoiden sileän lihaksen rentoutumisen lääkeainetasoilla, jotka aiheuttavat vain vähän tai eivät lainkaan negatiivista inotrooppista vaikutusta.
farmakokinetiikka ja metabolia
nikardipiini imeytyy täydellisesti suun kautta kapseleina annettujen annosten jälkeen, ja 30 mg: n oraalisen annoksen jälkeen systeemisen mikrobisaatavuus on noin 35% vakaassa tilassa. Nikardipiinin farmakokinetiikka on epälineaarinen johtuen saturoituvasta ensikierron metaboliasta maksassa.
oraalisen CARDENE SR-annoksen jälkeen plasmapitoisuudet ovat mitattavissa jo 20 minuutin kuluttua, ja suurimmat pitoisuudet plasmassa saavutetaan laajana huippuna yleensä 1-4 tunnin välillä. Nikardipiinin keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa on 8, 6 tuntia. Suun kautta annetun annoksen suurentaminen johtaa suhteettomaan plasmapitoisuuksien nousuun. Vakaan tilan Cmax-arvot 12 tunnin välein annettujen 30 mg: n, 45 mg: n ja 60 mg: n annosten jälkeen olivat vastaavasti keskimäärin 13, 4 ng/mL, 34, 0 ng / mL ja 58, 4 ng / mL. Näin ollen dosetw-annoksen suurentaminen nostaa plasman maksimitasoja 4 – kertaiseksi 5-kertaiseksi. Vastaavaa suhteetonta nousua on havaittavissa AUC: n yhteydessä. Verrattuna vastaaviin CARDENE-kapselien vuorokausiannoksiin Cardenesr-valmisteen huippupitoisuus on pienentynyt merkittävästi. CARDENE SR: n biologinen hyötyosuus on myös jonkin verran pienempi kuin santardeenin, paitsi suurinta annosta käytettäessä. Ekvivalenttien vuorokausiannosten aikaansaamat vähimmäispitoisuudet plasmassa ovat samansuuruisia. CARDENE SR: n plasmapitoisuuksien vaihtelu on siis merkittävästi vähentynyt verrattuna toCARDENE-kapseleihin.
kun CARDENE SR annettiin runsasrasvaisen aamiaisen yhteydessä, keskimääräinen Cmax oli 45% pienempi, AUC 25% pienempi ja minimipitoisuudet 75% korkeammat kuin kun cardene SR annettiin paastotilassa.Näin ollen CARDENE SR: n ottaminen aterian yhteydessä vähensi plasmapitoisuuksien vaihtelua. Cardene SR: n turvallisuuden ja tehon osoittavia kliinisiä tutkimuksia tehtiin potilaille aterioiden ajoituksesta riippumatta.
nikardipiini sitoutuu ihmisen plasmassa voimakkaasti proteiineihin (>95%) laajalla pitoisuusalueella.
nikardipiini metaboloituu laajalti maksassa; alle 1% ehjä lääkeaine erittyy virtsaan.Suun kautta annetun radioaktiivisen annoksen jälkeen 60% radioaktiivisuudesta havaittiin virtsassa ja 35% ulosteessa. Suurin osa annoksesta (yli 90%) korjaantui 48 tunnin kuluessa annostelusta. Nikardipiini ei indusoi omaa metaboliaansa eikä aiheuta maksan mikrosomaalisia entsyymejä.
nikardipiinin plasmapitoisuudet CARDENE SR: n annon jälkeen hypertensiivisillä potilailla, joilla oli moderate munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 10-55 mL/min), olivat merkitsevästi korkeammat yhden oraalisen annoksen jälkeen ja vakaassa tilassa kuin lievästi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verenpainepotilailla(kreatiniinipuhdistuma >55 mL/min). 45 mg: n CARDENE SR-annoksen kahdesti vuorokaudessa vakaan tilan jälkeen Cmax ja AUC olivat 2-3-kertaiset potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Plasmapitoisuudet potilailla, joiden munuaisten toiminta oli lievästi heikentynyt, olivat samanlaiset kuin terveillä koehenkilöillä.
vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka saivat rutiininomaista hemodialyysihoitoa, cardene SR: n yhden annoksen jälkeen plasmapitoisuudet eivät poikenneet merkitsevästi lievästi heikentyneestä toiminnasta kärsivistä potilaista.
koska nikardipiini metaboloituu suuressa määrin maksassa, lääkkeen pitoisuuksiin plasmassa vaikuttavat maksan toiminnan muutokset. CARDENE-kapselien antamisen jälkeen nikardipiinin pitoisuudet plasmassa olivat korkeammat potilailla, joilla oli vaikea maksasairaus (maksakirroosi varmistettu maksabiopsialla tai endoskoopisesti varmistettu ruokatorven laskimolaajentuma) kuin terveillä koehenkilöillä.Kun cardenea annettiin 20 mg kahdesti vuorokaudessa vakaassa tilassa, Cmax ja AUC olivat 1, 8-kertaiset ja 4-kertaiset, ja puoliintumisaika piteni näillä potilailla 19 tuntiin. CARDENE SR: ää ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksasairaus.
geriatrinen farmakokinetiikka
CARDENE SR: n farmakokinetiikka iäkkäillä verenpainepotilailla (keski-ikä 70 vuotta) oli verrattavissa nuorempien verenpainepotilaiden farmakokinetiikkaan (keski-ikä 44 vuotta). Kerta-annoksen ja 1 viikon CARDENE SR-annoksen jälkeen ei havaittu merkitseviä eroja Cmax -, Tmax -, AUC-tai clearancearvoissa nuorten ja iäkkäiden henkilöiden välillä. Molemmissa ryhmissä vakaan tilan plasmapitoisuudet olivat huomattavasti suuremmat kuin Kerta-annoksen jälkeen. Iäkkäillä koehenkilöillä havaittiin plasma-pitoisuuksien suhteeton nousu annokseen nähden samalla tavalla kuin normaaleilla koehenkilöillä.
hemodynamiikka
ihmisellä nikardipiini vähentää merkitsevästi systeemistä verisuoniresistenssiä. Vasodilataation aste ja siitä johtuvat verenpainetta alentavat vaikutukset ovat näkyvämpiä hypertensiivisillä potilailla. Nikardipiini alentaa verenpainetta levossa sekä isometrisissä ja dynaamisissa toimenpiteissä. Normotensiivisillä potilailla perifeerisen resistenssin vähenemiseen voi liittyä pieni, noin 9 mmHg: n systolinen ja 7 mmHg: n indiastolinen verenpaine. Sydämen sykkeen nousu voi ilmetä vasodilataation ja verenpaineen laskun seurauksena, ja muutamilla potilailla tämä sydämen sykkeen nousu voi olla huomattava. Kliinisissä tutkimuksissa keskimääräinen syke plasman huippupitoisuuksien saavuttamisen aikaan nousi yleensä 5-10 lyöntiä minuutissa lumelääkkeeseen verrattuna, mikä oli suurempi suurempiarvoisten potilaiden kohdalla, kun taas annosvälin lopussa ei ollut eroa lumelääkkeeseen verrattuna. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen tehdyissä hemodynaamisissa tutkimuksissa potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja normaali tai kohtalaisesti normaali vasemman kammion toiminta, on havaittu merkittävää ejektiofraktion ja sydämen ulostulokyvyn lisääntymistä ilman merkittävää muutosta tai pientä laskua vasemman kammion loppudiastolisessa paineessa(LVEDP). Vaikka on näyttöä siitä, että nikardipiini lisää sepelvaltimoiden verenkiertoa, ei ole näyttöä siitä, että tällä ominaisuudella on mitään roolia sen tehokkuudessa stabiilissa angina pectoriksessa. Potilailla, joilla on koronaryartery-sairaus, nikardipiinin intrakoronaarinen anto ei aiheuttanut suoraa sydänlihaksen lamaa.CARDENELLA on kuitenkin negatiivinen inotrooppinen vaikutus joillakin potilailla, joilla on vaikea vasemmanpuoleinen toimintahäiriö, ja se voi erittäin heikentyneen toiminnan potilailla johtaa vajaatoiminnan pahenemiseen.
nikardipiinihoidon aikana ei ole havaittu”sepelvaltimoiden varastamista”, joka on sepelvaltimoiden verenkierron haitallista uudelleenjakautumista sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla (veren ohjaamista alle perfuusioalueilta parempiin perfuusioalueisiin). Päinvastoin nikardipiinin on osoitettu parantavan systolista lamaantumista sydänlihaksen normaaleissa ja hypokineettisissä osissa, ja radionuklidien angiografia on vahvistanut, että seinämien liike parani hapenkulutuksen kasvaessa. Tästä huolimatta satunnaisilla potilailla angina pectoris on suurentunut nikardipiinihoidon aikana. Onko tämä edustaa varastaa näillä potilailla, tai on seurausta lisääntynyt syke ja vähentynyt diastolinen paine, ei ole selvää.
sepelvaltimotautipotilailla nikardipiini parantaa Laskimolaajentumaa. diastolinen distensiteetti viimeisen täyttövaiheen aikana, luultavasti johtuen sydänlihaksen rentoutumisen nopeammasta nopeudesta aiemmin vajaat perfuusioalueilla. Normaalilla sydänlihaksella on vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta, mikä viittaa siihen, että parannus tapahtuu pääasiassa suorilla mekanismeilla, kuten jälkikuormituksen vähentämisellä ja vähentyneellä iskemialla. Nikardipiinilla ei ole negatiivista vaikutusta sydänlihaksen rentoutumiseen terapeuttisilla annoksilla. Kliiniset seuraukset näiden ominaisuuksien alueilla vielä undemonstrated.
Elektrofysiologiset vaikutukset
kardeenin käytön ei yleensä havaittu vaikuttavan haitallisesti sydämen johtumisjärjestelmään.
nikardipiini nosti sydämen sykettä laskimoon annettaessa akuuteissa elektrofysiologisissa tutkimuksissa ja pidensi korjattua QT-aikaa vähäisessä määrin. Sinussolmukkeiden palautumisaikoihin ja SAconduction-aikoihin lääke ei vaikuttanut. Nikardipiini ei pidentänyt PA -, AH-ja HV-intervalleja* eikä eteisen toiminnallista ja tehokasta refraktaarista ajanjaksoa, ja his-Purkinje-järjestelmän suhteellinen ja tehokas refraktaarinen ajanjakso lyheni hieman intravenoosinikardipiinin jälkeen.
munuaisten toiminta
elektrolyyttieritys, mukaan lukien natrium, lisääntyy ohimenevästi. CARDENE ei aiheuta nesteretentiota mitattuna painomuutoksilla.
* PA=johtumisaika korkeasta matalaan oikeaan eteiseen, AH=johtumisaika matalasta oikeasta eteisestä Hisbundle-taipumaan tai AV-solmukohtaan, HV = johtumisaika his Bundlen ja thebundle branch-Purkinje-järjestelmän kautta.
vaikutukset verenpaineessa
CARDENE SR aiheutti sekä systolisen että diastolisen verenpaineen alenemisen koko kliinisten tutkimusten aikana. Kahdesti vuorokaudessa annetun CARDENE SR: n verenpainetta alentava teho on osoitettu käyttämällä klinikan sisäisiä verenpainemittauksia lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joihin osallistui lievästä kohtalaiseen verenpaineeseen sairastuneita potilaita, sekä tutkimuksissa, joissa käytettiin 12 tai 24 tunnin avohoitoverenpaineen seurantaa.