klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
a nikardipin egy kalciumbejutási blokkoló (lassú csatorna blokkoló vagy kalciumion antagonista), amely gátolja a kalciumionok transzmembrán beáramlását a szívizomba és a simaizomba anélkül, hogy megváltoztatná a szérumkalcium koncentrációját. A szívizom és a vaszkuláris simaizom kontraktilis folyamatai az extracelluláris kalciumionok specifikus ioncsatornákon keresztül ezekbe a sejtekbe történő mozgásától függenek. A nikardipin hatása szelektívebb az érrendszeri simaizomra, mint a szív muscle.In állati modellek, a nikardipin a szívkoszorúér simaizomzatának relaxációját eredményezi gyógyszerszintekamelyek alig vagy egyáltalán nem okoznak negatív inotrop hatást.
farmakokinetika és metabolizmus
a nikardipin teljes mértékben felszívódik a kapszula formájában adott orális adagokat követően, és a szisztémás biohasznosulás körülbelül 35% a 30 mg-os orális adag dinamikus egyensúlyi állapotban történő alkalmazását követően. A nikardipin farmakokinetikája a telíthető hepatikus first-pass metabolizmus miatt nemlineáris.
a CARDENE SR szájon át történő alkalmazását követően a plazmaszintek már 20 perc alatt kimutathatók, és a maximális plazmaszintek általában 1 és 4 óra között alakulnak ki. A nikardipin átlagos plazma felezési ideje 8,6 óra. Orális adagolást követően a dózis növelésea plazmaszint aránytalan emelkedését eredményezi. Dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax-értékek 30, 45 és 60 mg – os adag 12 óránként történő beadása után átlagosan 13, 4, 34, 0 és 58, 4 ng/mL voltak. Ezért az adag kétszeresére emelése a maximális plazmaszintet 4-5-szörösére növeli. Hasonló aránytalan növekedés figyelhető meg az AUC-vel. A CARDENE kapszulák egyenértékű napi dózisaival összehasonlítva a CARDENESR a Cmax jelentős csökkenését mutatja. A CARDENE SR biológiai hozzáférhetősége valamivel alacsonyabb, mint a cardene, kivéve a legmagasabb dózist. Az ekvivalens napi dózisok által termelt minimális plazmaszintek hasonlóak. A CARDENE SR tehát jelentősen csökkentette a plazmaszint ingadozását a toCARDENE kapszulákhoz képest.
amikor a CARDENE SR-t magas zsírtartalmú reggelivel együtt alkalmazták, az átlagos Cmax 45% – kal, az AUC 25% – kal és a mélyponti szintek 75% – kal voltak magasabbak, mint amikor a CARDENE SR-t éhgyomorra adták.Így a CARDENE SR étkezés közben történő bevétele csökkentette a plazmaszint ingadozását. A CARDENE SR biztonságosságát és hatásosságát megállapító klinikai vizsgálatokat az étkezések időzítésétől függetlenül végezték.
a nikardipin széles koncentrációtartományban erősen kötődik a humán plazmafehérjékhez (> 95%).
a Nikardipint nagymértékben metabolizálja a máj; az intakt gyógyszer kevesebb mint 1% – át detektálják a vizeletben.Az oldatban alkalmazott radioaktív orális adagolást követően a radioaktivitás 60% – a a vizeletben, 35% – a a székletben volt kimutatható. A dózis nagy része (több mint 90%) a beadást követő 48 órán belül visszanyerhető volt. A nikardipin nem indukálja saját metabolizmusát és nem indukálja a máj mikroszomális enzimjeit.
a Cardene SR alkalmazását követően a nikardipin plazmaszintje Közepesen beszűkült veseműködésű hipertóniás betegeknél (kreatinin-clearance 10-55 mL/perc) szignifikánsan magasabb volt az egyszeri orális adagolást követően és egyensúlyi állapotban, mint az enyhén beszűkült veseműködésű hipertóniás betegeknél(kreatinin-clearance > 55 mL/perc). Naponta kétszer 45 mg CARDENE SR-t követően dinamikus egyensúlyi állapotban a Cmax és az AUC 2-3-szor magasabb volt a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A plazmaszintek a gyengén károsodott vesefunkciójú betegeknél hasonlóak voltak a normál alanyokéhoz.
rutin hemodialízis alatt álló súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a CARDENE SR egyszeri dózisát követő plazmaszintek nem különböztek szignifikánsan az enyhén károsodott vesefunkciójú betegekétől.
mivel a nikardipin nagymértékben metabolizálódik a májban, a gyógyszer plazmaszintjeitbefolyásolják a májfunkció változásai. A CARDENE kapszula beadását követően a nikardipin plazmaszintje magasabb volt súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél (májbiopsziával igazolt májcirrhosis vagy endoszkópiával igazolt nyelőcső-variánsok jelenléte), mint normál egyéneknél.Napi kétszer 20 mg KARDÉN dinamikus egyensúlyi állapotban a Cmax és az AUC 1,8-szor, illetve 4-szer magasabb volt, és a terminális felezési idő 19 órára emelkedett ezeknél a betegeknél. A CARDENE SR-t nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegek.
geriátriai farmakokinetika
a CARDENE SR farmakokinetikája idős hipertóniás egyénekben (átlagéletkor 70 év) hasonlított a fiatalabb hipertóniás egyéneknél (átlagéletkor 44 év) tapasztaltakhoz. Egyszeri adag és 1 hetes CARDENE SR adagolás után nem volt szignifikáns különbség a Cmax, a Tmax, az AUC vagy a clearance tekintetében a fiatal és az idős betegek között. Az alanyok mindkét csoportjában az egyensúlyi plazmaszintek jelentősen magasabbak voltak, mint az egyszeri adag beadása után. Idős betegeknél a plazmaszintek dózissal történő aránytalan emelkedését figyelték meg, hasonlóan az egészséges egyéneknél megfigyelthez.
hemodinamika
emberben a nikardipin jelentősen csökkenti a szisztémás vaszkuláris rezisztenciát. A vasodilatatio mértéke és az ebből eredő hipotenzív hatás hangsúlyosabb hipertóniás betegeknél. Magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a nikardipin nyugalmi állapotban, valamint izometrikus és dinamikus gyakorlatok során csökkenti a vérnyomást. Normotenzív betegekben a szisztolés vérnyomás kismértékű, körülbelül 9 Hgmm-es és 7 Hgmm-es indiasztolés vérnyomása kísérheti a perifériás rezisztencia csökkenését. Az értágulatra és a vérnyomás csökkenésére adott válaszként a szívfrekvencia emelkedhet, és néhány betegnél ez a pulzusszám-emelkedés kifejezett lehet. A klinikai vizsgálatok átlagos pulzusszám idején csúcs plazmaszint voltáltalában nőtt 5-10 ütés percenként, mint a placebo, a nagyobb növekedés magasabb dózisok, míg nem volt különbség a placebo végén az adagolási intervallum. A koszorúér-betegségben szenvedő, normál vagy közepesen abnormális bal kamrai funkciójú betegek intravénás adagolását követő hemodinamikai vizsgálatok az ejekciós frakció és a szívkimenet jelentős növekedését mutatták, a bal kamrai végdiasztolés nyomás(LVEDP) jelentős változása vagy kismértékű csökkenése nélkül. Bár bizonyíték van arra, hogy a nikardipin növeli a koszorúér véráramlását, nincsbizonyíték arra, hogy ez a tulajdonság bármilyen szerepet játszik a stabil angina hatékonyságában. Coronaryartery betegségben szenvedő betegeknél a nikardipin intrakoronáris beadása nem okozott közvetlen myocardialis depressziót.A CARDENE azonban negatív inotrop hatást fejt ki néhány súlyos bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegnél, és nagyon károsodott funkciójú betegeknél a kudarc súlyosbodásához vezethet.
a”koszorúér-lopás”, a koszorúér-véráramlás káros újraelosztása koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél (a vér átirányítása az alul perfundált területekről a jobb perfundált területek felé), a nikardipin-kezelés során nem figyelték meg. Éppen ellenkezőleg, a nikardipinről kimutatták, hogy javítja a szisztolésrövidülést a szívizom normál és hipokinetikus szegmenseiben, és a radionuklid angiográfia megerősítette, hogy a fal mozgása javult az oxigénigény növekedése során. Mindazonáltal alkalmi betegeknél fokozott angina alakult ki a nikardipin alkalmazása után. Függetlenül attól, hogy ezezeknél a betegeknél lopni, vagy a megnövekedett pulzusszám és a csökkent diasztolikusnyomás eredménye, nem világos.
koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a nikardipin javítja az LV-t. diasztolés disztenzibilitás a korai töltési szakaszban, valószínűleg a miokardiális relaxáció gyorsabb ütemének köszönhető a korábban nem perfúziós területeken. A normál szívizomra gyakorolt hatás csekély vagy egyáltalán nincs, ami arra utal, hogy a javulás elsősorban az olyan közvetlen mechanizmusokon keresztül történik, mint az utóterhelés csökkentése és a csökkent ischaemia. A nikardipinnek nincs negatívjaa myocardialis relaxációra gyakorolt hatás terápiás dózisokban. Ezeknek a tulajdonságoknak a klinikai következményei még nem bizonyítottak.
elektrofiziológiai hatások
általában nem észleltek káros hatást a szív ingerületvezetési rendszerére a kardén alkalmazása során.
a nikardipin akut elektrofiziológiai vizsgálatok során intravénásan adva növelte a pulzusszámot, és kis mértékben meghosszabbította a korrigált QT-intervallumot. A szinuszcsomó helyreállítási idejét és a SAconduction időket a gyógyszer nem befolyásolta. A nikardipin nem hosszabbította meg az átrium PA, AH és HV intervallumait*, valamint funkcionális és hatékony refrakter periódusait, és a His-Purkinje rendszer relatív és effektív refrakter periódusai enyhén lerövidültek intravénás nikardipin alkalmazása után.
vesefunkció
az elektrolit kiválasztása átmeneti növekedést mutat, beleértve a nátriumot is. A KARDÉN nem okozgeneralizált folyadékretenció, a tömegváltozások alapján mérve.
*PA=vezetési idő a magastól az alacsony jobb pitvarig, AH = vezetési idő az alacsony jobb pitvartól a Hisbundle elhajlásáig vagy AV csomóponti vezetési időig, HV=vezetési idő a His kötegen és a bundle ágon keresztül-Purkinje rendszer.
hatások hipertóniában
a CARDENE SR mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás csökkenését okozta a klinikai vizsgálatok során az adagolás közben. A CARDENE SR naponta kétszer alkalmazott vérnyomáscsökkentő hatásosságát klinikai vérnyomásmérők alkalmazásával igazolták enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő betegek bevonásával végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban, valamint 12 vagy 24 órás ambuláns vérnyomás-monitorozást alkalmazó vizsgálatokban.