klinisk farmakologi
verkningsmekanism
nicardipin är en kalciuminträdesblockerare (långsam kanalblockerare eller kalciumjonantagonist) som hämmar transmembraninflödet av kalciumjoner i hjärtmuskeln och glatt muskulatur utan att ändra serumkalciumkoncentrationer. De kontraktila processerna hos hjärtmuskeln och vaskulär glatt muskel ärberoende av rörelsen av extracellulära kalciumjoner i dessa celler genom specifika jonkanaler. Effekterna av nikardipin är mer selektiva för vaskulär glatt muskel än hjärt muscle.In djurmodeller, nicardipin producerar avslappning av koronar vaskulär glattmuskel på läkemedelsnivåersom orsakar liten eller ingen negativ inotrop effekt.
farmakokinetik och Metabolism
Nikardipin absorberas fullständigt efter orala doser administrerade som kapslar, och systemicbiotillgängligheten är cirka 35% efter en 30 mg oral dos vid steady-state. Farmakokinetiken förnikardipin är olinjär på grund av mättbar första-pass-metabolism i levern.
efter oral administrering av CARDENE SR är plasmanivåerna detekterbara så tidigt som 20 minuteroch maximala plasmanivåer uppnås som en bred topp i allmänhet mellan 1 och 4 timmar. Den genomsnittliga plasmahalveringstiden för nikardipin är 8,6 timmar. Efter oral administrering ökar dosernaresultera i oproportionerliga ökningar av plasmanivåerna. Steady-state Cmax-värden efter 30 -, 45-och 60-mg doser var 12: e timme var i genomsnitt 13,4, 34,0 respektive 58,4 ng/mL. Därför ökar dosetwofold maximala plasmanivåer 4-faldigt till 5-faldigt. En liknande oproportionerlig ökning ärobserveras med AUC. I jämförelse med ekvivalenta dagliga doser av CARDENKAPSLAR visar CARDENESR en signifikant minskning av Cmax. CARDENE SR har också något lägre biotillgänglighet äncardene utom vid den högsta dosen. Minsta plasmanivåer som produceras av ekvivalenta dagliga doser ärliknande. CARDENE SR uppvisar således signifikant minskad fluktuation i plasmanivåer jämfört med cardenkapslar.
när CARDENE SR administrerades tillsammans med en frukost med hög fetthalt var genomsnittligt Cmax 45% lägre, AUC var 25% lägre och dalvärdena var 75% högre än när CARDENE SR gavs i fastande tillstånd.Att ta CARDENE SR med måltiden minskade således fluktuationen i plasmanivåerna. Kliniska prövningarfastställa säkerheten och effekten av CARDENE SR utfördes hos patienter utan hänsyn tilltiming av måltider.
Nikardipin är i hög grad proteinbundet (> 95%) i human plasma över ett brett koncentrationsintervall.
Nikardipin metaboliseras i stor utsträckning i levern; mindre än 1% av intakt läkemedel detekteras i urinen.Efter en radioaktiv oral dos i lösning återfanns 60% av radioaktiviteten i urinen och35 % i avföring. Huvuddelen av dosen (över 90%) återfanns inom 48 timmar efter dosering. Nicardipininducerar inte sin egen metabolism och inducerar inte levermikrosomala enzymer.
plasmanivåerna av Nikardipin efter administrering av CARDENE SR hos hypertensiva patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 10 till 55 mL/min) var signifikant högre efter en en-oral dos och vid steady-state än hos hypertensiva patienter med lätt nedsatt njurfunktion(kreatininclearance > 55 mL/min). Efter 45 mg CARDENE SR två gånger dagligen vid steady state var Cmax och AUC 2-faldigt till 3-faldigt högre hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Plasmanivåerna hos patienter med nedsatt njurfunktion liknade dem hos normala patienter.
hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som genomgår rutinmässig hemodialys, var plasmanivåerna efter en engångsdos av CARDENE SR inte signifikant olika från de patienter med lätt nedsatt njurfunktion.
eftersom nikardipin metaboliseras i stor utsträckning i levern påverkas plasmanivåerna av läkemedlet av förändringar i leverfunktionen. Efter administrering av CARDENKAPSLAR var plasmanivåerna av nikardipin högre hos patienter med svår leversjukdom (levercirros bekräftad genom leverbiopsi eller närvaro av endoskopiskt bekräftade esofagusvaricer) än hos normala patienter.Efter 20 mg Karden två gånger dagligen vid steady state var Cmax och AUC 1, 8 gånger och 4 gånger högre, och den terminala halveringstiden förlängdes till 19 timmar hos dessa patienter. CARDENE SR har inte studerats inpatienter med svår leversjukdom.
geriatrisk farmakokinetik
farmakokinetiken för CARDENE SR hos äldre hypertensiva patienter (medelålder 70 år) jämfördes med de hos yngre hypertensiva patienter (medelålder 44 år). Efter en engångsdos och efter 1 veckas dosering med CARDENE SR sågs inga signifikanta skillnader i Cmax, Tmax, AUC eller clearancemellan unga och äldre försökspersoner. I båda grupperna av försökspersoner var plasmanivåerna vid steady-state betydligt högre än efter en engångsdos. Hos äldre försökspersoner observerades en oproportionerlig ökning avplasmanivåerna med DOS liknande den som observerades hos normala försökspersoner.
hemodynamik
hos människa producerar nikardipin en signifikant minskning av systemisk vaskulär resistans. Graden avvasodilation och de resulterande hypotensiva effekterna är mer framträdande hos hypertensiva patienter. Ihypertensiva patienter sänker nikardipin blodtrycket i vila och under isometrisk och dynamiskövning. Hos normotensiva patienter kan en liten minskning av ca 9 mm Hg i systoliskt och 7 mm Hg indiastoliskt blodtryck följa detta fall i perifer resistans. En ökning av hjärtfrekvensen kanuppstår som svar på vasodilatation och minskning av blodtrycket, och hos några patienter kan denna hjärtfrekvensökning uttalas. I kliniska studier var den genomsnittliga hjärtfrekvensen vid tidpunkten för maximala plasmanivåer ökadvanligtvis med 5 till 10 slag per minut jämfört med placebo, med de större ökningarna vid högredoser, medan det inte fanns någon skillnad från placebo vid slutet av doseringsintervallet. Hemodynamikstudier efter intravenös dosering hos patienter med kranskärlssjukdom och normal eller måttlig onormal vänsterkammarfunktion har visat signifikanta ökningar i ejektionsfraktion och hjärtutmatning utan någon signifikant förändring eller en liten minskning av vänster ventrikulär slutdiastoliskt tryck(LVEDP). Även om det finns bevis för att nikardipin ökar koronarblodflödet finns det ingenbevis på att denna egenskap spelar någon roll i dess effektivitet i stabil angina. Hos patienter med koronararteriell sjukdom orsakade intrakoronär administrering av nikardipin ingen direkt myokardiell depression.CARDENE har emellertid en negativ inotrop effekt hos vissa patienter med svår vänsterventrikulär dysfunktion och kan hos patienter med mycket nedsatt funktion leda till försämrat misslyckande.
”Coronary Steal”, den skadliga omfördelningen av koronarblodflödet hos patienter med kranskärlssjukdom (avledning av blod från underperfuserade områden mot bättre perfuserade områden), har inte observerats under nikardipinbehandling. Tvärtom har nikardipin visat sig förbättra systoliskförkortning i normala och hypokinetiska segment av myokardiell muskel, och radionuklidangiografi harbekräftat att väggrörelsen förblev förbättrad under en ökning av syrebehovet. Icke desto mindre har enstaka patienter utvecklat ökad angina vid behandling med nikardipin. Huruvida thisrepresents stjäla hos dessa patienter, eller är resultatet av ökad hjärtfrekvens och minskad diastolisktryck, är inte klart.
hos patienter med kranskärlssjukdom förbättrar nikardipin L. V. diastolisk distensibilitet undertidig fyllningsfas, troligen på grund av en snabbare grad av myokardiell avslappning i tidigare underperfuserade områden. Det finns liten eller ingen effekt på normalt myokardium, vilket tyder på att förbättringen huvudsakligen är avindirekta mekanismer såsom efterbelastningsreduktion och minskad ischemi. Nikardipin har ingen negativeffekt på myokardiell avslappning vid terapeutiska doser. De kliniska konsekvenserna av dessa egenskaper områden ännu inte visat.
elektrofysiologiska effekter
i allmänhet sågs inga skadliga effekter på hjärtledningssystemet vid användning avkarden.
Nikardipin ökade hjärtfrekvensen när det gavs intravenöst under akuta elektrofysiologiska studieroch förlängde det korrigerade QT-intervallet i mindre grad. Sinusnodens återhämtningstider och Saconductionstider påverkades inte av läkemedlet. Pa -, AH-och HV-intervallen* och de funktionella andeffektiva eldfasta perioderna i atriumet förlängdes inte av nikardipin och de relativa andeffektiva eldfasta perioderna i His-Purkinje-systemet förkortades något efter intravenösnikardipin.
njurfunktion
det finns en övergående ökning av elektrolytutsöndringen, inklusive natrium. CARDENE orsakar integeneraliserad vätskeretention, mätt med viktförändringar.
*PA=ledningstid från högt till lågt höger atrium, AH=ledningstid från lågt höger atrium till Hisbundle-avböjning eller AV-nodal ledningstid, HV=ledningstid genom His-bunten och thebundle branch-Purkinje-systemet.
effekter vid hypertoni
CARDENE SR gav sänkningar i både systoliskt och diastoliskt blodtryck under hela dosintervallet i kliniska prövningar. Den antihypertensiva effekten av CARDENE SR administrerad två gånger dagligen har visats med hjälp av blodtrycksåtgärder på kliniken i placebokontrollerade studier med patienter med mild till måttlig hypertoni och i studier med 12 eller 24 timmars ambulatorisk blodtrycksövervakning.