cauza genetică și mecanismul diabetului de tip 2 sunt în mare parte necunoscute. Cu toate acestea, polimorfismul nucleotidic unic (SNP) este unul dintre multele mecanisme care duce la un risc crescut de diabet de tip 2. Pentru a localiza genele și loci care sunt responsabile pentru riscul de diabet de tip 2, studiile de Asociere la nivel de genom (GWAS) au fost utilizate pentru a compara genomii grupului de pacienți diabetici și grupul de control non-diabetic. Secvențele genomului pacienților diabetici diferă de genomul controalelor în loci specifici de-a lungul și în jurul numeroaselor gene, iar aceste diferențe în secvențele nucleotidice modifică trăsăturile fenotipice care prezintă o susceptibilitate crescută la diabet. GWAS has revealed 65 different loci (where single nucleotide sequences differ from the patient and control group’s genomes), and genes associated with type 2 diabetes, including TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, among others.KCNJ11 (potassium inwardly rectifying channel, subfamily J, member 11), encodes the islet ATP-sensitive potassium channel Kir6.2, și TCF7L2 (factorul de transcripție 7–like 2) reglează expresia genei proglucagon și astfel producerea peptidei-1 asemănătoare glucagonului. În plus, există, de asemenea, o mutație a genei polipeptidice amiloide insulare care are ca rezultat o formă mai timpurie, mai severă, de diabet. Cu toate acestea, aceasta nu este o listă cuprinzătoare de gene care afectează proneness la diabet.
SNP rs7873784 situat în regiunea 3′-netradusă (3′-UTR) a genei TLR4 și asociată cu dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2. PU.1 legarea la alela c minoră a rs7873784 poate fi responsabilă pentru expresia crescută a TLR4 în monocitele persoanelor afectate, contribuind la un mediu predispus la inflamație care predispune purtătorii de alele minore la dezvoltarea anumitor patologii cu o componentă inflamatorie. rs7873784 a fost, de asemenea, asociat cu fenotipul metabolic anormal care însoțește T2DM (niveluri de insulină și trigliceride în repaus alimentar, niveluri anormale de lipoproteine cu densitate mică și lipoproteine cu densitate mare colesterol). Cu toate acestea, există dovezi tot mai mari că T2DM nu este doar o tulburare pur metabolică, ci și o tulburare inflamatorie. Legătura dintre anumite alele TLR4 SNPs și T2DM poate fi direct legată de expresia crescută a TLR4, deoarece semnalizarea sa poate regla obezitatea indusă de dietă și rezistența la insulină și, prin urmare, poate influența patogeneza T2DM. Expresia TLR4 este crescută în țesutul adipos al șoarecilor obezi și activarea acesteia a declanșat rezistența la insulină în adipocite. Activarea TLR4 mediată de LPS poate inhiba secreția de insulină indusă de glucoză de către celulele de tip implant. Monocitele de la pacienții cu T2DM demonstrează o expresie crescută a TLR4, activitatea NFkB și producția de citokine proinflamatorii și chemokine. Un număr de liganzi endogeni TLR4 sunt crescuți la pacienții cu diabet zaharat. LDL oxidat reglează expresia TLR4 în macrofage și provoacă inflamația dependentă de TLR4 în peretele arterial, activarea ulterioară a TLR4 are ca rezultat o inhibare puternică a efluxului de colesterol din macrofage. Glicoproteina secretorie hepatică fetuin – a se corelează cu riscul crescut de a dezvolta T2DM și poate promova rezistența la insulină indusă de lipide prin activarea TLR4, rezultând producerea de citokine proinflamatorii. În plus, șoarecii cu deficiențe în semnalizarea TLR4 au fost protejați de rezistența la insulină cauzată de dieta bogată în grăsimi și de complicațiile secundare ale T2DM, cum ar fi ateroscleroza.
majoritatea SNP – urilor care cresc riscul de diabet se află în regiuni necodificatoare ale genelor, ceea ce face ca mecanismul SNP pentru creșterea susceptibilității să fie în mare parte necunoscut. Cu toate acestea, se crede că influențează susceptibilitatea prin modificarea reglării acestor expresii genetice. Doar câteva gene (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 și GCKR) au SNP-uri în cadrul de citire deschis (ORF). Aceste SNP în ORFs au ca rezultat Modificarea funcției proteice, iar funcția modificată și, prin urmare, compromiterea performanțelor produsului proteic determină o sensibilitate crescută la diabetul de tip 2.
unul dintre exemplele de reglare a genelor în SNP-urile non-ORF care influențează susceptibilitatea este modificările secvenței nucleotidice în situsul de legare microARN (miARN). miARN reglează expresia genelor prin legarea la ARNm țintă și blochează fizic traducerea. SNP – urile de pe situsul de legare a miARN pot duce la niveluri defecte de exprimare a genelor, deoarece miARN nu reușește să se lege eficient de ARNm corespunzător, ducând la o cantitate excesivă de produs proteic în general. Deși structura proteică a genelor cu SNP este identică cu cea a produsului genetic normal, datorită nivelului lor defect de expresii, aceste gene cresc riscul. Genele precum CDKN2A, CDKN2B și hnf1b prezintă creșterea fenotipului de risc cu SNP-uri în situsurile lor de legare 3′ UTR miARN. Deoarece CDKN2A și B reglează replicarea celulelor beta pancreatice, iar HNF1B este homeodomain care conține factor de transcripție care reglează alte gene, reglementările defecte ale acestor gene cresc riscul de diabet.
un alt exemplu de reglare defectuoasă a genelor care influențează susceptibilitatea este SNP-urile din regiunile promotoare ale genelor. Gene precum APOM și APM1 cresc riscul de diabet de tip 2 atunci când există SNP în regiunile lor promotoare proximale. Promotorii sunt secvențe de ADN care permit proteinelor, cum ar fi factorii de transcripție, să se lege pentru expresia genelor, iar atunci când secvențele sunt modificate, proteinele nu se mai leagă la fel de eficient, rezultând un nivel deprimat al expresiei genelor. APOM este parțial responsabil pentru producerea de lipoproteine pre beta-înaltă densitate și colesterol, și APM1 este responsabil pentru reglarea nivelului de glucoză în sânge și acizi grași. Scăderea nivelului acestor produse genetice reduce capacitatea organismului de a gestiona glucoza, ceea ce duce la creșterea riscului de diabet.
este important de reținut că acele gene descoperite nu determină susceptibilitatea la diabet pentru toate persoanele sau cazurile. Deoarece riscul de diabet este o combinație între reglementările genetice și interacțiunea dintre aceste produse genetice, anumite gene pot să nu reprezinte o amenințare pentru creșterea susceptibilității. TCF7L2 este una dintre genele bine studiate pentru susceptibilitatea diabetului la majoritatea populațiilor. Cu toate acestea, SNP-urile din TCF7L2 care ar crește în mod normal riscul de diabet nu afectează susceptibilitatea indienilor Pima. Cu toate acestea, această genă este asociată cu reglarea IMC pentru populația indiană Pima.
diverse afecțiuni ereditare pot prezenta diabet, de exemplu distrofia miotonică și ataxia lui Friedreich. Sindromul Wolfram este o tulburare neurodegenerativă autosomală recesivă care devine mai întâi evidentă în copilărie. Se compune din diabet insipid, diabet zaharat, atrofie optică și surditate, de unde și acronimul DIDMOAD.
în timp ce obezitatea este un factor de risc independent pentru diabetul de tip 2 care poate fi legat de stilul de viață, obezitatea este, de asemenea, o trăsătură care poate fi puternic moștenită. Alte cercetări arată, de asemenea, că diabetul de tip 2 poate provoca obezitatea ca efect al modificărilor metabolismului și al altor comportamente celulare deranjate asupra rezistenței la insulină.
cu toate acestea, factorii de mediu (aproape sigur dieta și greutatea) joacă un rol important în dezvoltarea diabetului de tip 2, pe lângă orice componentă genetică. Riscul Genetic pentru diabetul de tip 2 se schimbă pe măsură ce oamenii au început să migreze în întreaga lume, ceea ce înseamnă că o componentă puternică de mediu a afectat baza genetică a diabetului de tip 2. Acest lucru poate fi văzut din adoptarea tiparului epidemiologic al diabetului de tip 2 la cei care s-au mutat într-un mediu diferit în comparație cu același bazin genetic care nu au făcut-o. Imigranții în țările dezvoltate occidentale, de exemplu, pot fi mai predispuși la diabet în comparație cu incidența sa mai mică în țările lor de origine. Astfel de evoluții pot fi găsite și în medii care au avut o creștere recentă a bogăției sociale, din ce în ce mai frecventă în toată Asia.