genetisk orsak och mekanism för typ 2-diabetes är i stort sett okänd. Enkel nukleotidpolymorfism (SNP) är dock en av många mekanismer som leder till ökad risk för typ 2-diabetes. För att lokalisera gener och loci som är ansvariga för risken för typ 2-diabetes användes genome wide association studies (GWAS) för att jämföra genomerna i diabetespatientgruppen och den icke-diabetiska kontrollgruppen. Diabetespatienternas genomsekvenser skiljer sig från kontrollernas genom i specifika loci längs och runt många gener, och dessa skillnader i nukleotidsekvenserna förändrar fenotypiska egenskaper som uppvisar ökad mottaglighet för diabetes. GWAS has revealed 65 different loci (where single nucleotide sequences differ from the patient and control group’s genomes), and genes associated with type 2 diabetes, including TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, among others.KCNJ11 (potassium inwardly rectifying channel, subfamily J, member 11), encodes the islet ATP-sensitive potassium channel Kir6.2 och TCF7L2 (transkriptionsfaktor 7–liknande 2) reglerar proglukagongenuttryck och därmed produktionen av glukagonliknande peptid-1. Dessutom finns det också en mutation till Holmen Amyloid Polypeptidgenen som resulterar i en tidigare debut, allvarligare form av diabetes. Detta är dock inte en omfattande lista över gener som påverkar benägenheten för diabetes.
SNP rs7873784 belägen i den 3′-oöversatta regionen (3′-UTR) av TLR4-genen och associerad med utvecklingen av typ 2-diabetes mellitus. PU.1 bindning till den mindre C-allelen av rs7873784 kan vara ansvarig för förhöjt TLR4-uttryck i monocyterna hos drabbade individer, vilket bidrar till en inflammationsbenägen miljö som predisponerar mindre allelbärare för utveckling av vissa patologier med en inflammatorisk komponent. rs7873784 var ocksåassocierad med den onormala metaboliska fenotypen som åtföljer T2DM (nivåer av fastande insulin och triglycerider, onormala lågdensitetslipoprotein och högdensitetslipoproteinkolesterolnivåer). Det finns dock växande bevis för att T2DM inte bara är en rent metabolisk utan också en inflammatorisk störning. Länken mellan vissa TLR4 SNPs-alleler och T2DM kan vara direkt relaterad till förhöjt TLR4-uttryck eftersom dess signalering kan reglera dietinducerad fetma och insulinresistens och därför påverka patogenesen av T2DM. TLR4-uttryck är förhöjt i fettvävnad hos överviktiga möss och dess aktivering utlöste insulinresistens i adipocyter. LPS-medierad TLR4-aktivering kan undertrycka glukosinducerad insulinutsöndring av sackaros-celler. Monocyter från T2DM-patienter visar ökat TLR4-uttryck, NFkB-aktivitet och produktion av proinflammatoriska cytokiner och kemokiner. Ett antal endogena TLR4-ligander är förhöjda hos patienter med diabetes. Oxiderad LDL uppreglerar TLR4-uttryck i makrofager och framkallar TLR4-beroende inflammation i artärväggen, ytterligare TLR4-aktivering resulterar i en stark hämning av kolesterolutflöde från makrofager. Det hepatiska sekretoriska glykoproteinfostret-a korrelerar med ökad risk att utveckla T2DM och kan främja lipidinducerad insulinresistens via TLR4-aktivering, vilket resulterar i produktion av proinflammatoriska cytokiner. Dessutom skyddades möss med brister i TLR4-signalering från insulinresistens orsakad av fettrik diet och från sekundära komplikationer av T2DM såsom ateroskleros.
de flesta SNP: er som ökar risken för diabetes finns i icke-kodande regioner i generna, vilket gör SNP: s mekanism för att öka känsligheten i stort sett okänd. Men de tros påverka känsligheten genom att ändra regleringen av dessa genuttryck. Endast få gener (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 och GCKR) har SNP i den öppna läsramen (ORF). Dessa SNP i ORFs resulterar i förändring av proteinfunktionen och den förändrade funktionen och äventyrar därför proteinproduktens prestanda orsakar ökad mottaglighet för typ 2-diabetes.
ett exempel på genreglering i icke-ORF SNP som påverkar känsligheten är förändringarna i nukleotidsekvensen i mikroRNA (miRNA) bindningsställe. Mirna reglerar genuttryck genom att binda till mål-mRNA och fysiskt blockera översättning. SNP: er på miRNA-bindningsstället kan resultera i felaktiga nivåer av genuttryck eftersom miRNA misslyckas med att binda till motsvarande mRNA effektivt, vilket leder till överskott av proteinprodukt totalt sett. Även om proteinstrukturen hos generna med SNP är identisk med den för den normala genprodukten, på grund av deras felaktiga uttrycksnivå, ökar dessa gener risken. Gener som CDKN2A, CDKN2B och HNF1B uppvisar öka risken fenotyp med SNP i deras 3 ’ UTR miRNA bindningsställen. Eftersom CDKN2A och B reglerar pankreatisk beta – cellreplikation, och HNF1B är homeodomain som innehåller transkriptionsfaktor som reglerar andra gener, ökar felaktiga regler för dessa gener risken för diabetes.
ett annat exempel på felaktig genreglering som påverkar känsligheten är SNP: erna i promotorregionerna i generna. Gen som APOM och APM1 ökar risken för typ 2-diabetes när det finns SNP i deras proximala promotorregioner. Promotorer är sekvenser av DNA som tillåter proteiner såsom transkriptionsfaktorer att binda för genuttryck, och när sekvenserna modifieras binder proteinerna inte längre lika effektivt, vilket resulterar i deprimerad nivå av genuttryck. APOM är delvis ansvarig för att producera pre-beta-högdensitetslipoprotein och kolesterol, och APM1 ansvarar för att reglera glukosnivån i blod och fettsyra. Minska nivån dessa genprodukter minskar kroppens förmåga att hantera glukos, vilket leder till ökad risk för diabetes.
det är viktigt att notera att de upptäckta generna inte bestämmer mottaglighet för diabetes för alla människor eller fall. Eftersom risken för diabetes är en kombination av genreglerna och samspelet mellan dessa genprodukter, kan vissa gener inte utgöra ett hot för att öka mottagligheten. TCF7L2 är en av de väl studerade generna för diabeteskänslighet i de flesta populationer. SNP i TCF7L2 som normalt skulle öka risken för diabetes påverkar emellertid inte mottagligheten för Pima-indianer. Denna gen är emellertid associerad med att reglera BMI för Pima Indisk befolkning.
olika ärftliga tillstånd kan ha diabetes, till exempel myotonisk dystrofi och Friedreichs ataxi. Wolframs syndrom är en autosomal recessiv neurodegenerativ sjukdom som först blir uppenbar i barndomen. Den består av diabetes insipidus, diabetes mellitus, optisk atrofi och dövhet, därav förkortningen DIDMOAD.
medan fetma är en oberoende riskfaktor för typ 2-diabetes som kan kopplas till livsstil, är fetma också ett drag som kan vara starkt ärvt. Annan forskning visar också att typ 2-diabetes kan orsaka fetma som en effekt av förändringarna i ämnesomsättningen och andra rubbade cellbeteenden på insulinresistens.
men miljöfaktorer (nästan säkert kost och vikt) spelar en stor roll i utvecklingen av typ 2-diabetes utöver någon genetisk komponent. Genetisk risk för typ 2-diabetes förändras när människor först började migrera runt om i världen, vilket innebär att en stark miljökomponent har påverkat den genetiska grunden för typ 2-diabetes. Detta kan ses från antagandet av det epidemiologiska mönstret för typ 2-diabetes hos dem som har flyttat till en annan miljö jämfört med samma genetiska pool som inte har det. Invandrare till väst utvecklade länder, till exempel, kan vara mer benägna att diabetes jämfört med dess lägre förekomst i sina ursprungsländer. Sådan utveckling kan också hittas i miljöer som nyligen har ökat socialt välstånd, allt vanligare i hela Asien.