Die genetische Ursache und der Mechanismus von Typ-2-Diabetes sind weitgehend unbekannt. Der Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) ist jedoch einer von vielen Mechanismen, die zu einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes führen. Um Gene und Loci zu lokalisieren, die für das Risiko von Typ-2-Diabetes verantwortlich sind, wurden genomweite Assoziationsstudien (GWAS) verwendet, um die Genome der diabetischen Patientengruppe und der nicht-diabetischen Kontrollgruppe zu vergleichen. Die Genomsequenzen der Diabetiker unterscheiden sich vom Genom der Kontrollen in spezifischen Loci entlang und um zahlreiche Gene herum, und diese Unterschiede in den Nukleotidsequenzen verändern phänotypische Merkmale, die eine erhöhte Anfälligkeit für den Diabetes aufweisen. GWAS has revealed 65 different loci (where single nucleotide sequences differ from the patient and control group’s genomes), and genes associated with type 2 diabetes, including TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, among others.KCNJ11 (potassium inwardly rectifying channel, subfamily J, member 11), encodes the islet ATP-sensitive potassium channel Kir6.2, und TCF7L2 (Transkriptionsfaktor 7–like 2) reguliert die Proglucagon-Genexpression und damit die Produktion von Glucagon-like peptide-1. Darüber hinaus gibt es auch eine Mutation im Insel-Amyloid-Polypeptid-Gen, die zu einer früher einsetzenden, schwereren Form von Diabetes führt. Dies ist jedoch keine umfassende Liste von Genen, die die Anfälligkeit für Diabetes beeinflussen.
SNP rs7873784 befindet sich in der 3′-untranslatierten Region (3′-UTR) des TLR4-Gens und ist mit der Entwicklung von Typ-2-Diabetes mellitus assoziiert. PU.1 die Bindung an das kleinere C-Allel von rs7873784 kann für eine erhöhte TLR4-Expression in den Monozyten betroffener Personen verantwortlich sein und zu einer entzündungsanfälligen Umgebung beitragen, die kleinere Allelträger für die Entwicklung bestimmter Pathologien mit einer entzündlichen Komponente prädisponiert. rs7873784 wurde auch mit dem abnormalen metabolischen Phänotyp assoziiert, der T2DM begleitet (Spiegel von Nüchterninsulin und Triglyceriden, abnormale Lipoproteinspiegel niedriger Dichte und Lipoproteincholesterinspiegel hoher Dichte). Es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass T2DM nicht nur eine rein metabolische, sondern auch eine entzündliche Erkrankung ist. Die Verbindung zwischen bestimmten TLR4-SNPs-Allelen und T2DM kann in direktem Zusammenhang mit einer erhöhten TLR4-Expression stehen, da seine Signalisierung ernährungsbedingte Fettleibigkeit und Insulinresistenz regulieren und daher die Pathogenese von T2DM beeinflussen kann. Die TLR4-Expression ist im Fettgewebe adipöser Mäuse erhöht und ihre Aktivierung löste eine Insulinresistenz in Adipozyten aus. Die LPS-vermittelte TLR4-Aktivierung kann die Glukose-induzierte Insulinsekretion durch β-Zellen unterdrücken. Monozyten von T2DM-Patienten zeigen eine erhöhte TLR4-Expression, NFkB-Aktivität und Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen. Eine Reihe von endogenen TLR4-Liganden sind bei Patienten mit Diabetes erhöht. Oxidiertes LDL reguliert die TLR4-Expression in Makrophagen hoch und provoziert eine TLR4-abhängige Entzündung in der Arterienwand, eine weitere TLR4-Aktivierung führt zu einer starken Hemmung des Cholesterinausflusses aus Makrophagen. Das hepatische sekretorische Glykoprotein Fetuin-A korreliert mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von T2DM und kann die lipidinduzierte Insulinresistenz durch TLR4-Aktivierung fördern, was zur Produktion von proinflammatorischen Zytokinen führt. Zusätzlich wurden Mäuse mit Defiziten in der TLR4-Signalisierung vor Insulinresistenz durch fettreiche Ernährung und vor sekundären Komplikationen von T2DM wie Atherosklerose geschützt.
Die meisten SNPs, die das Diabetesrisiko erhöhen, befinden sich in nicht kodierenden Regionen der Gene, wodurch der Mechanismus des SNP zur Erhöhung der Anfälligkeit weitgehend unbekannt ist. Es wird jedoch angenommen, dass sie die Anfälligkeit beeinflussen, indem sie die Regulation dieser Genexpression verändern. Nur wenige Gene (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 und GCKR) haben SNPs im offenen Leserahmen (ORF). Diese SNPs in ORFs führen zu einer Veränderung der Proteinfunktion, und die veränderte Funktion und damit die Beeinträchtigung der Leistungsfähigkeit des Proteinprodukts führt zu einer erhöhten Anfälligkeit für Typ-2-Diabetes.
Eines der Beispiele für die Genregulation in Nicht-ORF-SNPs, die die Suszeptibilität beeinflusst, sind die Veränderungen der Nukleotidsequenz in der microRNA (miRNA) -Bindungsstelle. miRNAs regulieren die Genexpression, indem sie an die Ziel-mRNAs binden und die Translation physikalisch blockieren. SNPs an der miRNA-Bindungsstelle können zu fehlerhaften Niveaus der Genexpression führen, da miRNA nicht effektiv an die entsprechende mRNA bindet, was insgesamt zu einer überschüssigen Menge an Proteinprodukt führt. Obwohl die Proteinstruktur der Gene mit SNPs identisch mit der des normalen Genprodukts ist, erhöhen diese Gene aufgrund ihres fehlerhaften Expressionsniveaus das Risiko. Gene wie CDKN2A, CDKN2B und HNF1B zeigen eine Erhöhung des Risikophänotyps mit SNPs in ihren 3’UTR miRNA-Bindungsstellen. Da CDKN2A und B die pankreatische Betazellreplikation regulieren und HNF1B ein homöodomänenhaltiger Transkriptionsfaktor ist, der andere Gene reguliert, erhöhen fehlerhafte Regulationen dieser Gene das Diabetesrisiko.
Ein weiteres Beispiel für eine fehlerhafte Genregulation, die die Suszeptibilität beeinflusst, sind die SNPs in Promotorregionen der Gene. Gene wie APOM und APM1 erhöhen das Risiko für Typ-2-Diabetes, wenn sich SNPs in ihren proximalen Promotorregionen befinden. Promotoren sind DNA-Sequenzen, die es Proteinen wie Transkriptionsfaktoren ermöglichen, für die Genexpression zu binden, und wenn die Sequenzen modifiziert werden, binden die Proteine nicht mehr so effektiv, was zu einer verminderten Genexpression führt. APOM ist teilweise verantwortlich für die Produktion von Pre-Beta-High-Density-Lipoprotein und Cholesterin, und APM1 ist verantwortlich für die Regulierung des Glukosespiegels in Blut und Fettsäure. Verringerung des Niveaus Diese Genprodukte verringern die Fähigkeit des Körpers, mit Glukose umzugehen, was zu einem erhöhten Diabetesrisiko führt.
Es ist wichtig zu beachten, dass diese entdeckten Gene nicht die Anfälligkeit für Diabetes für alle Menschen oder Fälle bestimmen. Da das Diabetesrisiko aus der Kombination der Genregulationen und dem Zusammenspiel dieser Genprodukte besteht, stellen bestimmte Gene möglicherweise keine Gefahr dar, die Anfälligkeit zu erhöhen. TCF7L2 ist eines der gut untersuchten Gene für die Diabetes-Anfälligkeit in den meisten Populationen. SNPs in TCF7L2, die normalerweise das Diabetesrisiko erhöhen würden, haben jedoch keinen Einfluss auf die Anfälligkeit für Pima-Indianer. Dieses Gen ist jedoch mit der Regulierung des BMI für die indische Bevölkerung von Pima verbunden.
Verschiedene erbliche Zustände können Diabetes aufweisen, zum Beispiel myotone Dystrophie und Friedreich-Ataxie. Das Wolfram-Syndrom ist eine autosomal-rezessive neurodegenerative Erkrankung, die sich erstmals im Kindesalter bemerkbar macht. Es besteht aus Diabetes insipidus, Diabetes mellitus, Optikusatrophie und Taubheit, daher das Akronym DIDMOAD.
Während Fettleibigkeit ein unabhängiger Risikofaktor für Typ-2-Diabetes ist, der mit dem Lebensstil in Verbindung gebracht werden kann, ist Fettleibigkeit auch ein Merkmal, das stark vererbt werden kann. Andere Untersuchungen zeigen auch, dass Typ-2-Diabetes als Folge der Veränderungen des Stoffwechsels und anderer gestörter Zellverhalten, die mit der Insulinresistenz einhergehen, Fettleibigkeit verursachen kann.
Bei der Entstehung von Typ-2-Diabetes spielen jedoch neben jeder genetischen Komponente auch Umweltfaktoren (mit ziemlicher Sicherheit Ernährung und Gewicht) eine große Rolle. Das genetische Risiko für Typ-2-Diabetes ändert sich, als der Mensch zum ersten Mal um die Welt wanderte, was bedeutet, dass eine starke Umweltkomponente die genetische Basis des Typ-2-Diabetes beeinflusst hat. Dies zeigt sich an der Annahme des epidemiologischen Musters des Typ-2-Diabetes bei Personen, die in eine andere Umgebung gezogen sind, als bei Personen mit demselben genetischen Pool, die dies nicht getan haben. Einwanderer in westliche Industrieländer, zum Beispiel, kann anfälliger für Diabetes im Vergleich zu seiner geringeren Inzidenz in ihren Herkunftsländern sein. Solche Entwicklungen sind auch in Umgebungen zu finden, in denen der soziale Wohlstand in jüngster Zeit zugenommen hat, was in ganz Asien immer häufiger vorkommt.