tyypin 2 diabeteksen geneettinen syy ja mekanismi on suurelta osin tuntematon. Yksittäinen nukleotidipolymorfismi (SNP) on kuitenkin yksi monista mekanismeista, jotka lisäävät riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen. Tyypin 2 diabeteksen riskiä aiheuttavien geenien ja lokusten löytämiseksi genome wide association studies (gwas)-tutkimuksessa vertailtiin diabetespotilasryhmän ja ei-diabeettisen verrokkiryhmän genomeja. Diabetespotilaiden genomisekvenssit eroavat kontrollien genomista tietyissä lokuksissa useiden geenien mukana ja ympärillä, ja nämä nukleotidisekvenssien erot muuttavat fenotyyppisiä piirteitä, jotka osoittavat lisääntynyttä alttiutta diabetekselle. GWAS has revealed 65 different loci (where single nucleotide sequences differ from the patient and control group’s genomes), and genes associated with type 2 diabetes, including TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, among others.KCNJ11 (potassium inwardly rectifying channel, subfamily J, member 11), encodes the islet ATP-sensitive potassium channel Kir6.2, ja TCF7L2 (transkriptiotekijä 7–like 2) säätelee proglukagonigeenin ilmentymistä ja siten glukagonin kaltaisen peptidi-1: n tuotantoa. Lisäksi on olemassa myös mutaatio Islet Amyloid Polypeptidigeenissä, joka johtaa aiemmin alkaneeseen, vakavampaan diabeteksen muotoon. Tämä ei kuitenkaan ole kattava lista geeneistä, jotka vaikuttavat diabeteksen syntymiseen.
SNP rs7873784 sijaitsee TLR4-geenin 3′-kääntymättömällä alueella (3′-UTR) ja liittyy tyypin 2 diabetes mellituksen kehittymiseen. PU.1 sitoutuminen rs7873784: n pieneen C-alleeliin voi olla vastuussa kohonneesta TLR4-ilmentymästä sairastuneiden yksilöiden monosyyteissä, mikä edistää tulehdusaltista ympäristöä, joka altistaa pienet alleelin kantajat tiettyjen patologioiden kehittymiselle, joilla on tulehduksellinen komponentti. rs7873784 liittyi myös T2DM: ään liittyvään poikkeavaan metaboliseen fenotyyppiin (paastoinsuliini-ja triglyseridipitoisuudet, poikkeava low density lipoprotein-ja high density lipoprotein-kolesteroliarvot). On kuitenkin kasvavaa näyttöä siitä, että T2DM ei ole vain puhtaasti metabolinen, vaan myös tulehduksellinen häiriö. Yhteys tiettyjen Tlr4 SNPs-alleelien ja T2DM: n välillä voi liittyä suoraan kohonneeseen TLR4-ilmentymään, koska sen signalointi voi säädellä ruokavalion aiheuttamaa lihavuutta ja insuliiniresistenssiä ja siten vaikuttaa T2DM: n patogeneesiin. Tlr4-ilmentymä on kohonnut lihavien hiirten rasvakudoksessa ja sen aktivointi laukaisi insuliiniresistenssin adiposyyteissä. LPS-välitteinen tlr4-aktivaatio voi estää glukoosin aiheuttamaa insuliinineritystä β-soluissa. T2DM-potilaiden monosyyteissä ilmenee tlr4-ekspression lisääntymistä, NFkB-aktiivisuutta ja tulehdusreaktiota edistävien sytokiinien ja kemokiinien tuotantoa. Useat endogeeniset tlr4-ligandit ovat koholla diabetespotilailla. Hapettunut LDL lisää TLR4: n ilmentymistä makrofageissa ja aiheuttaa tlr4: stä riippuvaista tulehdusta valtimon seinämässä, lisäksi TLR4: n aktivaatio johtaa voimakkaaseen makrofagien kolesterolin poistumisen estoon. Maksan erittyvä glykoproteiini fetuin-a korreloi T2DM: n kehittymisen riskin kanssa ja saattaa edistää lipidien aiheuttamaa insuliiniresistenssiä tlr4-aktivaation kautta, mikä johtaa tulehdusreaktiota edistävien sytokiinien tuotantoon. Lisäksi hiiret, joilla oli puutteita TLR4-signaloinnissa, suojattiin runsasrasvaisen ruokavalion aiheuttamalta insuliiniresistenssiltä ja T2DM: n toissijaisilta komplikaatioilta, kuten ateroskleroosilta.
useimmat diabetesriskiä lisäävät SNP: t sijaitsevat geenien ei-koodaavilla alueilla, minkä vuoksi SNP: n herkkyyden lisäysmekanismia ei juurikaan tunneta. Niiden arvellaan kuitenkin vaikuttavan herkkyyteen muuttamalla kyseisten geeniekspressioiden säätelyä. Vain harvoilla geeneillä (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 ja GCKR) on SNPs avoimessa lukukehyksessä (ORF). ORFS: ssä nämä SNP: t johtavat proteiinin toiminnan muuttumiseen, ja muuttunut toiminta ja siten proteiinituotteen suorituskyvyn vaarantuminen aiheuttaa lisääntynyttä alttiutta tyypin 2 diabetekselle.
yksi esimerkki geenin säätelystä ei-ORF-SNPs: ssä, joka vaikuttaa herkkyyteen, on nukleotidisekvenssin muutokset mikroRNA (miRNA) – sitoutumiskohdassa. mirnat säätelevät geeniekspressiota sitoutumalla kohde-mRNAs: iin ja fyysisesti estävät translaation. Mirna-sitoutumiskohdan SNP: t voivat johtaa virheelliseen geeniekspressioon, koska miRNA ei sitoudu vastaavaan mRNA: han tehokkaasti, mikä johtaa proteiinituotteen ylimäärään. Vaikka SNP-geenien proteiinirakenne on identtinen normaalin geenituotteen kanssa, virheellisen ilmaisutasonsa vuoksi kyseiset geenit lisäävät riskiä. Geenit, kuten CDKN2A, CDKN2B ja HNF1B, lisäävät riski-fenotyyppiä SNP: llä niiden 3′ UTR miRNA-sitoutumiskohdissa. Koska CDKN2A ja B säätelevät haiman beetasolujen replikaatiota ja HNF1B on homeodomiini, joka sisältää transkriptiotekijää, joka säätelee muita geenejä, näiden geenien virheelliset säädökset lisäävät diabetesriskiä.
toinen esimerkki virheellisestä geenien säätelystä, joka vaikuttaa herkkyyteen, on geenien promoottorialueiden SNP. Apomin ja APM1: n kaltaiset geenit lisäävät tyypin 2 diabeteksen riskiä, kun niiden proksimaalisilla promoottorialueilla on SNPs. Promoottorit ovat DNA: n sekvenssejä, joiden avulla proteiinit, kuten transkriptiotekijät, sitoutuvat geeniekspressioon, ja kun sekvenssejä muokataan, proteiinit eivät enää sitoudu yhtä tehokkaasti, mikä johtaa geeniekspression alenemiseen. APOM on osittain vastuussa pre beeta-suuritiheyksisen lipoproteiinin ja kolesterolin tuottamisesta, ja APM1 on vastuussa veren glukoosipitoisuuden ja rasvahappojen säätelystä. Tason alentaminen nämä geenituotteet vähentävät elimistön kykyä käsitellä glukoosia, mikä johtaa suurentuneeseen diabetesriskiin.
on tärkeää huomata, että löydetyt geenit eivät määritä kaikkien ihmisten tai tapausten diabetesalttiutta. Koska diabetesriski on yhdistelmä geenisäädöksiä ja kyseisten geenituotteiden välistä vuorovaikutusta, tietyt geenit eivät välttämättä ole uhka herkkyyden lisäämiselle. Tcf7l2 on yksi tutkituista diabetesalttiuden geeneistä useimmissa populaatioissa. Tcf7l2: n SNP: t, jotka normaalisti lisäisivät diabetesriskiä, eivät kuitenkaan vaikuta Pima-intiaanien herkkyyteen. Tämä geeni liittyy kuitenkin Pima – intiaanipopulaation painoindeksin säätelyyn.
erilaisia perinnöllisiä sairauksia voi olla diabetes, esimerkiksi myotoninen dystrofia ja Friedreichin ataksia. Wolframin oireyhtymä on autosomaalinen resessiivinen neurodegeneratiivinen häiriö, joka ilmenee ensimmäisen kerran lapsuudessa. Se koostuu diabetes insipidus, diabetes mellitus, optinen atrofia, ja kuurous, tästä lyhenne DIDMOAD.
lihavuus on tyypin 2 diabeteksen itsenäinen riskitekijä, joka voi olla yhteydessä elintapoihin, mutta lihavuus on myös ominaisuus, joka voi periytyä voimakkaasti. Myös muut tutkimukset osoittavat, että tyypin 2 diabetes voi aiheuttaa lihavuutta, koska muutokset aineenvaihdunnassa ja muu häiriintynyt solukäyttäytyminen vaikuttavat insuliiniresistenssiin.
kuitenkin ympäristötekijöillä (melko varmasti ruokavaliolla ja painolla) on suuri merkitys tyypin 2 diabeteksen kehittymiseen geneettisen komponentin lisäksi. Tyypin 2 diabeteksen geneettinen riski muuttuu, kun ihmiset alkoivat ensimmäistä kertaa vaeltaa ympäri maailmaa, mikä viittaa siihen, että vahva ympäristökomponentti on vaikuttanut tyypin 2 diabeteksen geneettiseen perustaan. Tämä voidaan nähdä tyypin 2 diabeteksen epidemiologisen mallin omaksumisesta niillä, jotka ovat muuttaneet toiseen ympäristöön verrattuna samaan geenipooliin, jotka eivät ole. Esimerkiksi länsimaisiin kehittyneisiin maihin tulleet maahanmuuttajat saattavat olla alttiimpia diabetekselle verrattuna sen vähäisempään esiintyvyyteen kotimaissaan. Tällaista kehitystä on havaittavissa myös ympäristöissä, joissa yhteiskunnallinen vauraus on viime aikoina lisääntynyt, ja se on yleistynyt koko Aasiassa.