La causa y el mecanismo genéticos de la diabetes tipo 2 son en gran medida desconocidos. Sin embargo, el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) es uno de los muchos mecanismos que conducen a un mayor riesgo de diabetes tipo 2. Para localizar los genes y loci responsables del riesgo de diabetes tipo 2, se utilizaron estudios de asociación amplia del genoma (GWAS) para comparar los genomas del grupo de pacientes diabéticos y el grupo de control no diabético. Las secuencias del genoma de los pacientes diabéticos difieren del genoma de los controles en loci específicos a lo largo y alrededor de numerosos genes, y estas diferencias en las secuencias de nucleótidos alteran los rasgos fenotípicos que exhiben una mayor susceptibilidad a la diabetes. GWAS has revealed 65 different loci (where single nucleotide sequences differ from the patient and control group’s genomes), and genes associated with type 2 diabetes, including TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, among others.KCNJ11 (potassium inwardly rectifying channel, subfamily J, member 11), encodes the islet ATP-sensitive potassium channel Kir6.2, y TCF7L2 (factor de transcripción similar a 7 2) regula la expresión génica del proglucagón y, por lo tanto, la producción de péptido similar al glucagón-1. Además, también hay una mutación en el gen Polipéptido Amiloide de los Islotes que da lugar a una forma de diabetes de inicio más temprano y más grave. Sin embargo, esta no es una lista exhaustiva de genes que afectan la propensión a la diabetes.
SNP rs7873784 ubicado en la región 3′-no traducida (3′-UTR) del gen TLR4 y asociado con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. PU.1 la unión al alelo C menor de rs7873784 puede ser responsable de la expresión elevada de TLR4 en los monocitos de los individuos afectados, contribuyendo a un entorno propenso a la inflamación que predispone a los portadores de alelos menores al desarrollo de ciertas patologías con un componente inflamatorio. rs7873784 también se asoció con el fenotipo metabólico anormal que acompañaba a la DMT2 (niveles de insulina y triglicéridos en ayunas, niveles anormales de lipoproteínas de baja densidad y colesterol de lipoproteínas de alta densidad). Sin embargo, hay cada vez más evidencia de que la DMT2 no es solo un trastorno puramente metabólico, sino también un trastorno inflamatorio. El vínculo entre ciertos alelos SNPs TLR4 y la DMT2 puede estar directamente relacionado con la expresión elevada de TLR4, ya que su señalización puede regular la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina y, por lo tanto, influir en la patogénesis de la DMT2. La expresión de TLR4 es elevada en el tejido adiposo de ratones obesos y su activación desencadenó la resistencia a la insulina en los adipocitos. La activación de TLR4 mediada por LPS puede suprimir la secreción de insulina inducida por glucosa por las células β. Los monocitos de pacientes con DMT2 muestran una mayor expresión de TLR4, actividad NFkB y producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Una serie de ligandos TLR4 endógenos están elevados en pacientes con diabetes. El LDL oxidado regula al alza la expresión de TLR4 en macrófagos y provoca inflamación dependiente de TLR4 en la pared arterial, la activación adicional de TLR4 resulta en una fuerte inhibición del flujo de colesterol de los macrófagos. La glucoproteína secretora hepática fetuina-A se correlaciona con un mayor riesgo de desarrollar DMT2 y puede promover la resistencia a la insulina inducida por lípidos a través de la activación de TLR4, lo que resulta en la producción de citoquinas proinflamatorias. Además, los ratones con deficiencias en la señalización TLR4 se protegieron de la resistencia a la insulina causada por una dieta alta en grasas y de complicaciones secundarias de la DMT2, como la aterosclerosis.
La mayoría de los SNP que aumentan el riesgo de diabetes residen en regiones no codificantes de los genes, lo que hace que el mecanismo del SNP para aumentar la susceptibilidad sea en gran medida desconocido. Sin embargo, se cree que influyen en la susceptibilidad al alterar la regulación de esas expresiones génicas. Solo unos pocos genes (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 y GCKR) tienen SNP en el marco de lectura abierto (ORF). Estos SNP en ORF resultan en una alteración de la función de la proteína, y la función alterada y, por lo tanto, comprometen el rendimiento del producto proteínico, lo que causa una mayor susceptibilidad a la diabetes tipo 2.
Uno de los ejemplos de regulación génica en SNP sin ORF que influye en la susceptibilidad son los cambios en la secuencia de nucleótidos en el sitio de unión del microRNA (miARN). Los MIRNAS regulan la expresión génica al unirse a los ARNM objetivo y bloquean físicamente la traducción. Los SNP en el sitio de unión al miARN pueden dar lugar a niveles defectuosos de expresión génica, ya que el miARN no se une al ARNm correspondiente de manera efectiva, lo que lleva a una cantidad excesiva de producto proteínico en general. Aunque la estructura proteica de los genes con SNP es idéntica a la del producto génico normal, debido a su nivel defectuoso de expresión, esos genes aumentan el riesgo. Genes como CDKN2A, CDKN2B y HNF1B exhiben un aumento del fenotipo de riesgo con SNPs en sus sitios de unión de miRNA UTR de 3′. Como CDKN2A y B regulan la replicación de las células beta pancreáticas, y HNF1B es un factor de transcripción que contiene homeodominio y que regula otros genes, las regulaciones defectuosas de esos genes aumentan el riesgo de diabetes.
Otro ejemplo de regulación genética defectuosa que influye en la susceptibilidad son los SNP en las regiones promotoras de los genes. Genes como APOM y APM1 aumentan el riesgo de diabetes tipo 2 cuando hay SNP en sus regiones promotoras proximales. Los promotores son secuencias de ADN que permiten que proteínas como los factores de transcripción se unan para la expresión génica, y cuando las secuencias se modifican, las proteínas ya no se unen con la misma eficacia, lo que resulta en un nivel deprimido de expresión génica. APOM es en parte responsable de producir lipoproteínas pre beta de alta densidad y colesterol, y APM1 es responsable de regular el nivel de glucosa en sangre y ácidos grasos. Estos productos genéticos reducen la capacidad del cuerpo para manejar la glucosa, lo que conduce a un mayor riesgo de diabetes.
Es importante tener en cuenta que esos genes descubiertos no determinan la susceptibilidad a la diabetes para todas las personas o casos. Como el riesgo de diabetes es la combinación de las regulaciones genéticas y la interacción entre esos productos genéticos, ciertos genes pueden no representar una amenaza para aumentar la susceptibilidad. El TCF7L2 es uno de los genes bien estudiados para la susceptibilidad a la diabetes en la mayoría de las poblaciones. Sin embargo, los SNP en TCF7L2 que normalmente aumentarían el riesgo de diabetes no afectan la susceptibilidad de los indios Pima. Sin embargo, este gen está asociado con la regulación del IMC para la población india Pima.
Varias afecciones hereditarias pueden presentar diabetes, por ejemplo, distrofia miotónica y ataxia de Friedreich. El síndrome de Wolfram es un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo que se hace evidente por primera vez en la infancia. Consiste en diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera, de ahí el acrónimo DIDMOAD.
Si bien la obesidad es un factor de riesgo independiente para la diabetes tipo 2 que puede estar relacionado con el estilo de vida, la obesidad también es un rasgo que puede heredarse fuertemente. Otras investigaciones también muestran que la diabetes tipo 2 puede causar obesidad como un efecto de los cambios en el metabolismo y otro comportamiento celular trastornado relacionado con la resistencia a la insulina.
Sin embargo, los factores ambientales (casi con seguridad la dieta y el peso) juegan un papel importante en el desarrollo de la diabetes tipo 2, además de cualquier componente genético. El riesgo genético para la diabetes tipo 2 cambia a medida que los seres humanos comenzaron a migrar por el mundo, lo que implica que un fuerte componente ambiental ha afectado la base genética de la diabetes tipo 2. Esto se puede ver en la adopción del patrón epidemiológico de la diabetes tipo 2 en aquellos que se han mudado a un entorno diferente en comparación con el mismo grupo genético que no lo han hecho. Por ejemplo, los inmigrantes a los países desarrollados occidentales pueden ser más propensos a la diabetes en comparación con su menor incidencia en sus países de origen. Esta evolución también se puede encontrar en entornos que han tenido un aumento reciente de la riqueza social, cada vez más común en toda Asia.