genetyczna przyczyna i mechanizm cukrzycy typu 2 jest w dużej mierze nieznany. Jednak polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) jest jednym z wielu mechanizmów, które prowadzą do zwiększonego ryzyka cukrzycy typu 2. Aby zlokalizować geny i loci, które są odpowiedzialne za ryzyko cukrzycy typu 2, wykorzystano Genome wide association studies (GWAS) w celu porównania genomów pacjentów z cukrzycą i grupy kontrolnej bez cukrzycy. Sekwencje genomu pacjentów z cukrzycą różnią się od genomu kontrolnego w określonych loci wzdłuż i wokół licznych genów, a te różnice w sekwencjach nukleotydowych zmieniają cechy fenotypowe, które wykazują zwiększoną podatność na cukrzycę. GWAS has revealed 65 different loci (where single nucleotide sequences differ from the patient and control group’s genomes), and genes associated with type 2 diabetes, including TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, among others.KCNJ11 (potassium inwardly rectifying channel, subfamily J, member 11), encodes the islet ATP-sensitive potassium channel Kir6.2, i tcf7l2 (czynnik transkrypcyjny 7–like 2) reguluje ekspresję genu proglukagonu, a tym samym produkcję glukagonopodobnego peptydu-1. Ponadto, istnieje również mutacja do genu polipeptydu amyloidu wysepki, która powoduje wcześniejszy początek, cięższy, postać cukrzycy. Jednak nie jest to wyczerpująca lista genów, które wpływają na skłonność do cukrzycy.
SNP RS7873784 zlokalizowany w 3 ’- nieprzetłumaczonym regionie (3 ’ – UTR) genu TLR4 i związany z rozwojem cukrzycy typu 2. PU.1 wiązanie z drobnym allelem C rs7873784 może być odpowiedzialne za podwyższoną ekspresję TLR4 w monocytach osób dotkniętych chorobą, przyczyniając się do środowiska podatnego na stany zapalne, które predysponuje drobne nośniki alleli do rozwoju pewnych patologii ze składnikiem zapalnym. rs7873784 był również związany z nieprawidłowym fenotypem metabolicznym towarzyszącym T2DM (poziom insuliny i trójglicerydów na czczo, nieprawidłowe poziomy lipoprotein o niskiej gęstości i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości). Jednak coraz więcej dowodów na to, że T2DM jest nie tylko czysto metabolicznym, ale także zaburzeniem zapalnym. Związek między niektórymi allelami TLR4 SNPs i T2DM może być bezpośrednio związany z podwyższoną ekspresją TLR4, ponieważ jego sygnalizacja może regulować indukowaną dietą otyłość i insulinooporność, a zatem wpływać na patogenezę T2DM. Ekspresja TLR4 jest podwyższona w tkance tłuszczowej otyłych myszy i jej aktywacja wywołała insulinooporność w adipocytach. Aktywacja TLR4 za pośrednictwem LPS może hamować indukowane glukozą wydzielanie insuliny przez komórki β. Monocyty pacjentów z T2DM wykazują zwiększoną ekspresję TLR4, aktywność NFkB oraz produkcję prozapalnych cytokin i chemokin. U pacjentów z cukrzycą występuje podwyższona liczba endogennych ligandów TLR4. Utleniony LDL zwiększa ekspresję TLR4 w makrofagach i wywołuje zależne od TLR4 zapalenie w ścianie tętniczej, dalsza aktywacja TLR4 powoduje silne hamowanie wypływu cholesterolu z makrofagów. Wydzielnicza glikoproteina wątrobowa fetuin-A koreluje ze zwiększonym ryzykiem rozwoju T2DM i może promować insulinooporność indukowaną lipidami poprzez aktywację TLR4, co prowadzi do produkcji prozapalnych cytokin. Dodatkowo, myszy z niedoborami sygnalizacji TLR4 były chronione przed insulinoopornością spowodowaną dietą wysokotłuszczową i wtórnymi powikłaniami T2DM, takimi jak miażdżyca.
Większość SNP, które zwiększają ryzyko cukrzycy, znajduje się w niekodujących regionach genów, przez co mechanizm SNP dla zwiększenia podatności jest w dużej mierze nieznany. Uważa się jednak, że wpływają one na podatność poprzez zmianę regulacji ekspresji tych genów. Tylko kilka genów (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 i GCKR) ma SNP w otwartej ramce odczytu (ORF). Te SNP w ORFs powodują zmianę funkcji białka, a zmieniona funkcja i w związku z tym pogorszenie wydajności produktu białkowego powoduje zwiększoną podatność na cukrzycę typu 2.
jednym z przykładów regulacji genów w SNP innych niż ORF wpływających na wrażliwość są zmiany w sekwencji nukleotydów w miejscu wiązania microRNA (miRNA). Mirna regulują ekspresję genów poprzez wiązanie się z docelowymi mRNA i fizycznie blokują translację. SNP w miejscu wiązania miRNA może prowadzić do nieprawidłowego poziomu ekspresji genów, ponieważ miRNA nie wiąże się skutecznie z odpowiednim mRNA, prowadząc do nadmiaru produktu białkowego. Chociaż struktura białek genów z SNP jest identyczna z strukturą normalnego produktu genowego, ze względu na ich wadliwy poziom ekspresji geny te zwiększają ryzyko. Geny takie jak CDKN2A, CDKN2B i HNF1B wykazują wzrost fenotypu ryzyka z SNP w ich miejscach wiązania 3 ’ UTR miRNA. Ponieważ CDKN2A i B regulują replikację komórek beta trzustki, a HNF1B jest homeodomeną zawierającą czynnik transkrypcyjny, który reguluje inne geny, wadliwe regulacje tych genów zwiększają ryzyko cukrzycy.
Innym przykładem nieprawidłowej regulacji genów, które wpływają na podatność, są SNP w regionach promotorowych genów. Geny takie jak APOM i APM1 zwiększają ryzyko cukrzycy typu 2, gdy występują SNP w bliższych regionach promotora. Promotory są sekwencjami DNA, które pozwalają białkom, takim jak czynniki transkrypcyjne, wiązać się w celu ekspresji genów, a gdy sekwencje są modyfikowane, białka nie wiążą się już tak skutecznie, co skutkuje obniżonym poziomem ekspresji genów. APOM jest częściowo odpowiedzialny za wytwarzanie przed beta-lipoprotein o wysokiej gęstości i cholesterolu, a APM1 jest odpowiedzialny za regulację poziomu glukozy we krwi i kwasów tłuszczowych. Obniżenie poziomu tych produktów genowych zmniejsza zdolność organizmu do obsługi glukozy, co prowadzi do zwiększonego ryzyka cukrzycy.
ważne jest, aby pamiętać, że te odkryte geny nie determinują podatności na cukrzycę dla wszystkich ludzi lub przypadków. Ponieważ ryzyko cukrzycy polega na połączeniu regulacji genów i interakcji między tymi produktami genowymi, niektóre geny mogą nie stanowić zagrożenia dla zwiększenia podatności. TCF7L2 jest jednym z dobrze zbadanych genów podatności na cukrzycę w większości populacji. Jednak SNPs w TCF7L2, które normalnie zwiększałyby ryzyko cukrzycy, nie wpływa na podatność na Pima. Jednak gen ten jest związany z regulacją BMI dla populacji indyjskiej Pima.
w różnych chorobach dziedzicznych może występować cukrzyca, na przykład dystrofia miotoniczna i ataksja Friedreicha. Zespół Wolframa jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem neurodegeneracyjnym, które po raz pierwszy pojawia się w dzieciństwie. Składa się z moczówki prostej, cukrzycy, zaniku nerwu wzrokowego i głuchoty, stąd akronim DIDMOAD.
podczas gdy otyłość jest niezależnym czynnikiem ryzyka cukrzycy typu 2, który może być związany ze stylem życia, otyłość jest również cechą, która może być silnie dziedziczona. Inne badania pokazują również, że cukrzyca typu 2 może powodować otyłość jako efekt zmian w metabolizmie i innych obłąkanych zachowań komórkowych związanych z insulinoopornością.
jednak czynniki środowiskowe (prawie na pewno dieta i waga) odgrywają dużą rolę w rozwoju cukrzycy typu 2 oprócz jakiegokolwiek składnika genetycznego. Ryzyko genetyczne cukrzycy typu 2 zmienia się wraz z rozpoczęciem migracji ludzi na całym świecie, co oznacza, że silny składnik środowiskowy wpłynął na podłoże genetyczne cukrzycy typu 2. Wynika to z przyjęcia schematu epidemiologicznego cukrzycy typu 2 u tych, którzy przenieśli się do innego środowiska w porównaniu do tej samej puli genetycznej, którzy nie. Na przykład imigranci z zachodnich krajów rozwiniętych mogą być bardziej podatni na cukrzycę w porównaniu z jej mniejszą częstością w krajach pochodzenia. Takie zmiany można również znaleźć w środowiskach, w których ostatnio nastąpił wzrost dobrobytu społecznego, coraz bardziej powszechny w całej Azji.