H&O Jaké jsou charakteristiky myelofibróza?
CH kardinál vlastnosti rakoviny krve myelofibróza jsou splenomegalie, fibróza kostní dřeně, a to buď myeloidní proliferace nebo myeloidní vyčerpání (Tabulka). Myelofibróza snižuje délku života i kvalitu života. Je to obecně onemocnění starších pacientů. Myelofibróza se může projevit jako primární porucha a může se také vyvinout po předchozí chronické myeloproliferativní poruše, jako je esenciální trombocytémie nebo polycythemia vera.
s myelofibrózou je spojeno nesčetné množství příznaků. U pacientů se mohou vyvinout všechny příznaky očekávané při selhání kostní dřeně, jako je únava, krvácení a riziko infekce. Existují také další příznaky, které jsou pro tuto nemoc specifičtější. Mezi příznaky související se zvětšenou slezinou patří bolest břicha, časná sytost a rozrušení střev. Mezi příznaky související se změnami cytokinů nebo viskozitou patří únava, bolest kostí a pruritus, což je velmi časté.
obecně platí, že příznaky se s postupem onemocnění stávají častější a závažnější. U pacientů se však může vyvinout kterýkoli z těchto příznaků v jakémkoli stádiu jejich onemocnění. Ne všechny příznaky jsou prognostické. Existují pacienti, kteří mají klinicky velmi rané stádium onemocnění, ale mají velmi závažnou zátěž symptomů onemocnění. Například, pacient s nízkým rizikem onemocnění může zažít strašné svědění na několik hodin denně, nebo může být velmi unavený a není schopen pracovat.
H&o Jak dlouho žijí pacienti po diagnóze myelofibrózy?
CH střední délka života je mezi 5 a 6 lety. To má asi v poslední době zlepšila se naše porozumění molekulární patogenezi myelofibróza, vývoj cílené terapie umožňuje Janus kinázy (JAK) inhibice, a vhodnější použít kostní dřeně.
H&O co je známo o genetických mutacích u těchto pacientů?
CH zvyšující se důkazy ukazují, že na biologické úrovni je onemocnění charakterizováno abnormalitami snímače jak / signálu a aktivátoru transkripce (STAT) signalizace. U mnoha pacientů je myelofibróza způsobena mutacemi JAK2 nebo exonu 9 genu calreticulin (CALR).
klíčový nález týkající se genetických mutací v myelofibróze nastal přibližně před 10 lety v laboratoři Williama Vainchenkera, MD, PhD. Ukázalo se, že mutace JAK2 V617F, která vede k konstitutivní aktivaci JAK2, je centrální pro signální kaskádu. Od té doby byly identifikovány další mutace. Řada mutací byla pozorována v transmembránové doméně genu viru myeloproliferativní leukémie (MPL), což je receptor trombopoetinu. Novější objev identifikoval mutace ovlivňující Gen CALR. Tyto mutace v JAK2, MPL a CALR jsou známé jako fenotypové mutace řidiče.
přibližně 10% až 20% pacientů zůstává negativních na tyto 3 mutace. Půjčování termín z rakoviny prsu, nazýváme tyto pacienty “ triple-negativní.“Stále více začínáme chápat více o mutacích jinde v genomu, které by mohly být prognosticky důležité. Začínáme také oceňovat, jak tyto nálezy aplikovat klinicky.
v současné době nemá stav genetické mutace vliv na monitorování nebo léčbu onemocnění. Zdá se, že testování na jiné genetické mutace (např. další sexuální hřebeny jako 1, transkripční regulátor ) lze použít k mírnému zlepšení prognostické stratifikace.
H&o jaké jsou složky monitorování onemocnění?
CH klíčové složky monitorování onemocnění jsou individualizovány každému pacientovi v závislosti na charakteristikách a závažnosti onemocnění. Na jednom konci spektra, mohl bych vidět pacienta jednou nebo dvakrát ročně, když provádím krevní obraz, provést fyzické vyšetření, a zobrazit krevní film. Na druhém konci spektra, mohl bych vidět pacienta každý týden, aby upravil jeho terapii, podat transfuzi, a podle potřeby upřesnit řízení.
v současné době se myelofibróza liší od chronické myeloidní leukémie tím, že pacienti nejsou sledováni sériovým hodnocením genetických mutací nebo mutačních zátěží. V budoucnu však může být tato strategie použita.
H&o jaké prognostické nástroje se používají ke stratifikaci rizika u pacientů s myelofibrózou?
CH k dispozici je několik prognostických bodovacích systémů. Nejběžnější je pravděpodobně mezinárodní prognostický bodovací systém, který byl zaveden v roce 2009. Jádro bodovacích systémů se skládá z 5 hlavních klinických rysů: věk pacientů (65 let nebo mladší vs starší než 65 let); přítomnost nebo nepřítomnost anémie; leukocytóza, zejména bílých krvinek vyšší než 25 × 109/L; a přítomnost cirkulujících blastů vyšším než 1%. Vyhodnocujeme také přítomnost specifických příznaků, zejména horečka, bolest kostí a noční pocení. Mezi další úvahy patří transfuze červených krvinek, trombocytopenie a specifické cytogenetické abnormality. Tento bodovací systém byl v průběhu času upraven. Dynamický mezinárodní prognostický bodovací systém Plus obsahuje prognostické informace získané z karyotypu, počet krevních destiček, a stav transfuze. V poslední době, jak se naše porozumění vyvíjí, jsme začali uvažovat o různých mutacích a genech, jako je ASXL1.
tyto faktory se používají k rozdělení pacientů do 4 rizikových skupin: nízký, střední 1, střední 2 a vysoký. Pacienti mají tendenci být rovnoměrně rozloženi mezi tyto prognostické skupiny.
je obtížné přesně aplikovat prognostických kritérií pro pacienty s myelofibrózou vyplývající esenciální trombocytémie nebo polycythemia vera, a opatrnost je nutná při tom. Tato kritéria nebyla u této populace pacientů validována.
H&o jaké jsou cíle léčby u pacientů s myelofibrózou?
CH cíle léčby jsou individualizovány pacientovi. Bohužel ve většině případů není léčba cílem. V současné době je jedinou léčebnou terapií transplantace kostní dřeně, která je použitelná u malého počtu pacientů. U většiny pacientů s myelofibrózou je transplantace kostní dřeně kontraindikována z důvodu onemocnění nebo komorbidit. Prognostické bodovací systémy se používají k posouzení, zda je transplantace možností.
bez ohledu na to, zda je cílem léčba, snažíme se identifikovat jednotlivé aspekty nemoci, které jsou pro pacienta nejdůležitější. Protože nemoc je ve svém fenotypu variabilní, mohou být tyto problémy velmi odlišné. Příklady zahrnují pruritus, úbytek hmotnosti, bolest sleziny a anémii.
H&o jaký je současný přístup k léčbě pacientů s myelofibrózou?
CH prvním krokem je zajistit správnou diagnózu, která bude zahrnovat korelaci klinických, laboratorních a molekulárních znaků. Několik dalších stavů může napodobovat myelofibrózu-příklady jsou myelodysplastický syndrom s fibrózou a chronickou myeloidní leukémií.
po zjištění přesné diagnózy je nutné vyhodnotit příznaky pacienta, posoudit prognózu a zvážit, zda by transplantace kostní dřeně v současné době nebo v budoucnosti mohla být možností. Pak se podíváme na jednotlivé aspekty onemocnění, které vyžadují léčbu. Například pacient s těžkou symptomovou zátěží a splenomegalií může být kandidátem na inhibici JAK. Pokud je převládající charakteristikou anémie, měla by být léčena. Mnoho současných ošetření adresu pouze 1 nebo 2 aspekty tohoto onemocnění, a v kombinaci-modality terapie je často nutné.
existují i ekonomické úvahy. Ve Spojeném království jsou nové terapie, jako jsou inhibitory JAK, hrazeny pouze pacientům, kteří spadají do specifických prognostických skupin.
H&o jaké nové terapie jsou k dispozici pro myelofibrózu?
ch Ruxolitinib (Jakafi, Incyte) je inhibitor JAK1/JAK2 schválený v roce 2011 u pacientů se středně a vysoce rizikovou myelofibrózou. V roce 2010 studie fáze 1/2 ukázala, že ruxolitinib přinesl významné snížení poměrně masivní velikosti sleziny, kterou někteří z těchto pacientů mají. Ruxolitinib byl také spojován s přibýváním na váze a snižováním oslabujících příznaků. Byl relativně dobře snášen, přičemž hlavní toxicitou byla anémie a trombocytopenie.
tyto údaje vedly ke studiím fáze 3. Nejdůležitější z nich jsou známé jako POHODLÍ studie (Controlled Myelofibrosis Study With Oral JAK Inhibitor Terapie), která zahrnovala pacienty se střední 2 nebo vysoce rizikových myelofibróza. Pacienti měli zvětšenou slezinu a odpovídající krevní obraz. COMFORT – I byl proveden v Severní Americe a Austrálii, a ve srovnání ruxolitinib vs placebo. Otevřená studie COMFORT-II byla provedena v Evropě a porovnávala ruxolitinib vs. standardní terapie, což byla řada různých léčebných postupů.
V obou COMFORT-i a COMFORT-II, primárním cílovým parametrem studie bylo snížení objemu sleziny o 35% nebo více, jak soudil podle centrální, blind recenze magnetické rezonance scan nebo, v některých pacientů, počítačová tomografie skenování. (35% snížení objemu sleziny odpovídá zhruba 50% snížení hmatné délky sleziny.) Další cílové parametry zahrnovaly kontrolu symptomů, přežití a toxicitu. Obě studie prokázaly vysoce významný pozitivní výsledek ve prospěch ruxolitinibu. Nejlepší dostupné terapie byly o něco lepší než placebo. Ukázalo se, že Ruxolitinib má významný přínos při snižování velikosti sleziny nejméně o 35% a významně zlepšil příznaky. Došlo k určité hematologické toxicitě, která byla řízena úpravou dávky.
poslední aktualizace z těchto studií, s 5 lety sledování, byly nedávno představeny. Vykazovaly trvalé reakce sleziny. Primární cílový parametr byl udržován po dobu 3 let. Mnoho pacientů stále mělo trvalé odpovědi po 5 letech.
H&O zdá se, že ruxolitinib ovlivňuje kostní dřeň?
CH primárním cílem léčby ruxolitinibem je snížit velikost sleziny a zátěž symptomů pacienta. Existuje stále více důkazů, že pacienti žijí déle, pokud jsou léčeni ruxolitinibem. Některé kazuistiky, stejně jako moje vlastní klinické zkušenosti, naznačují, že někteří pacienti mohou mít nápadné odpovědi v kostní dřeni. V žádném případě však u všech pacientů nedojde ke změně kostní dřeně. Monitorování kostní dřeně obvykle není součástí monitorovací léčby ruxolitinibem. Je třeba se dozvědět více o tom, jak ruxolitinib může ovlivnit stroma kostní dřeně a proč ovlivňuje různé pacienty různými způsoby.
H&O zdá se, že genetické mutace ovlivňují léčebnou odpověď na ruxolitinib?
CH vzhledem k tomu, že ruxolitinib je inhibitor JAK1 / JAK2, lze očekávat, že na léčbu budou reagovat pouze pacienti s mutací JAK. Studie však ukazují, že pacienti reagují bez ohledu na jejich fenotypovou mutaci řidiče; žádná konkrétní skupina nereaguje lépe nebo hůře. Mutace v dalších genech, např. enhancer of zeste 2 polycomb represivní komplex 2 podjednotky (EZH2), ASXL1, a isocitrate dehydrogenázy 1 a 2 (IDH1/2), může mít dopad. Nedávná studie MD Anderson hodnotící použití ruxolitinibu u pacientů s myelofibrózou zjistila, že počet genových mutací odpovídal horšímu výsledku. U pacientů se 3 nebo více mutacemi byla 9krát menší pravděpodobnost odpovědi sleziny (≥50% snížení hmatné velikosti sleziny) než u pacientů se 2 nebo méně mutacemi. U pacientů se 3 nebo více mutacemi byla doba do přerušení léčby a celkové přežití kratší ve srovnání s pacienty, kteří měli méně mutací.
H&O jaký je význam zátěže alely JAK2 V617F?
CH pokud je nakreslena paralela mezi myeloproliferativními novotvary a chronickou myeloidní leukémií, lze očekávat, že zátěž alely JAK2 bude důležitá při myelofibróze. Zatím však neznáme význam zátěže alely JAK2 při sledování nemoci. Standardní praxe obvykle nezahrnuje sledování tohoto aspektu. Jediné nastavení, kde může být takové sledování užitečné, je po transplantaci kostní dřeně, kdy slouží jako vysoce citlivý test minimálního reziduálního onemocnění. V mé klinické praxi je to jediné nastavení, ve kterém provádím sériové monitorování zátěže alely JAK2.
H&O naznačují údaje, že by pacienti mohli mít prospěch z dřívější léčby?
CH neexistuje žádný důkaz, že by pacienti s nízkorizikovým onemocněním měli prospěch z dřívější intervence se specifickou léčbou. U pacientů se středně závažným a vysoce rizikovým onemocněním údaje ze studií COMFORT naznačují, že dřívější léčba ruxolitinibem může být prospěšná. 5leté údaje z COMFORT-I ukázaly, že přežití bylo sníženo u pacientů, kteří nejprve dostávali placebo a poté přešli po 40 týdnech, ve srovnání s těmi, kteří dostávali ruxolitinib dříve. To je silný důkaz, že bychom měli zvážit použití terapií, jako je ruxolitinib, dříve v průběhu onemocnění. K vyhodnocení léčby u pacientů s dřívějším onemocněním však bude vyžadována specifická studie.
H&O jak by se toto pole mohlo vyvíjet?
CH myelofibróza je rychle rostoucí pole, s novými daty se objevují po celou dobu. Roste zájem o inhibitory JAK a o terapie, které se zaměřují na další aspekty nemoci. Mezi slibná činidla patří inhibitor telomerázy imetelstat a analogový pentraxin PRM-151. Molekulární aspekty mohou být použity k přesnějšímu poskytnutí prognózy. Cenné jsou také pětileté údaje ze studií fáze 3 a mohou informovat o výběru léčby. Důležitý objev u pacientek s triple-negativním onemocněním je, že mají jiné mutace v JAK nebo MPL, což potvrzuje ústřední význam JAK2 v patogenezi těchto stavů.
Zpřístupnění
Dr. Harrison obdržel honoráře pro mluvení a poradní rady členství od Kraje, Novartis, Sanofi, Gilead, S*Bio, YM BioSciences, a CTI BioPharma. Získala financování výzkumu od společnosti Novartis.
doporučené hodnoty
Cervantes F, Dupriez B, Pereira a, et al. Nový prognostický bodovací systém pro primární myelofibrózu založený na studii mezinárodní pracovní skupiny pro výzkum a léčbu myelofibrózy. Krev. 2009;113(13):2895-2901.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: rafinovaný dynamický mezinárodní prognostický bodovací systém pro primární myelofibrózu, který zahrnuje prognostické informace z karyotypu, počtu krevních destiček a stavu transfuze. J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397.
Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al; vyšetřovatelé COMFORT-II. Dlouhodobé nálezy z COMFORT-II, fáze 3 studie ruxolitinib vs nejlepší dostupná léčba myelofibrózy. Leukémie. 2016;30(8):1701-1707.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Dynamický prognostický model pro předpověď přežití v primární myelofibróza: studie IWG-MRT (Mezinárodní Pracovní Skupiny pro Myeloproliferativní Nádory Výzkum a Léčbu). Krev. 2010;115(9):1703-1708.
Patel KP, Newberry kJ, Luthra R, et al. Korelace mutačního profilu a odpovědi u pacientů s myelofibrózou léčených ruxolitinibem. Krev. 2015;126(6):790-797.
Tefferi A, Vardiman JW. Klasifikace a diagnostika myeloproliferativních novotvarů: kritéria Světové zdravotnické organizace z roku 2008 a diagnostické algoritmy v místě péče. Leukémie. 2008;22(1):14-22.
Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. Nové mutace a patogeneze myeloproliferativních novotvarů. Krev. 2011;118(7):1723-1735.
Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. Dlouhodobé výsledky léčby ruxolitinibem u pacientů s myelofibrózou: 5letá konečná analýza účinnosti a bezpečnosti z COMFORT-I. prezentováno na: 2016 Kongres Evropské Hematologické Asociace; Červen 9-12, 2016; Kodaň, Dánsko. Abstrakt S452.