Cystická fibróza (CF) je autosomálně recesivní genetické onemocnění způsobené mutací v genu kódující pro cystická fibróza transmembránový vodivost regulátor (CFTR) bílkovin . Mutace v CFTR genu může způsobit snížení funkce proteinu CFTR, což vede k abnormální sodný a hydrogenuhličitan dopravy v epitelu, což vede k abnormální hlenu vlastnosti a multiorgánové onemocnění dominuje respirační a gastrointestinální abnormality . Úroveň funkce proteinu CFTR je důležitým determinantem onemocnění u lidí a pacienti s CF nesoucí dvě mutace CFTR způsobující onemocnění mají obvykle velmi nízké hladiny funkčního proteinu CFTR. Nosiče jediné mutace CFTR (nazývané také nosiče CF) exprimují 50% funkci proteinu CFTR, což je hladina, která byla považována za dostatečnou k udržení zdraví . CF dopravci představují přibližně 1 v 35 Kavkazský v USA, což představuje více než 10 milion jednotlivců . CF dopravci jsou obecně informováni, že jsou na riziko přenosu mutace na své děti a/nebo mít dítě s CF; oni jsou také informováni, že jedním CFTR genu mutace nezpůsobuje příznaky . S jedinou CFTR mutace má dokonce podezření, poskytovat selektivní výhody, jako CF dopravci mohou vydržet sekreční průjem lépe než non-carrier jednotlivci, což vede k možné ochraně proti choleře . Toto druhé zjištění bylo navrženo k vysvětlení vysoké míry nosičů CF u bělošských populací .
Několik studií, byly hlášeny zvýšené míře CF dopravci v kohortách pacientů s bronchiektázie, chronická rinosinusitida/nosní polypózy, nebo idiopatická chronická pankreatitida, výslechu možné role jednoho CFTR mutace v patofyziologii těchto onemocnění (jako přezkoumány dříve ). V tomto čísle Evropského respiračního časopisu Çolak et al. zvolili opačný přístup: předpokládali, že nositelé CF mohou být vystaveni vyššímu riziku úmrtí nebo nemoci. Autoři genotyp 108 035 náhodně vybrané bílé dánské osob z Kodaně Obecné Populaci Studie pro Phe508del CFTR mutace (nejčastější mutace CFTR po celém světě) a podíval se na nemocnosti a úmrtnosti, pomocí dotazníků (pro chronické bronchitidy), spirometrie a lékařsko-administrativní databáze. Autoři našli 2858 (3%) nosičů jediné alely PHE508DEL CFTR, což odpovídá prevalenci 1 z 38 subjektů. Nosiče a nenosiče alely PHE508DEL CFTR měly srovnatelné celkové přežití. Nicméně, dopravci Phe508del CFTR alely měli zvýšené riziko chronické bronchitidy (multivariable adjusted odds ratio 1,31), bronchiektázie (multivariable adjusted hazard ratio 1,88) a rakovina plic (multivariable adjusted hazard ratio 1,52). Autoři také zjistili, že nositeli Ph508del CFTR alela měl non-významné trendy pro vyšší riziko u chronické rinosinusitidy, spontánní pneumotorax a mužské neplodnosti (všechny, které se nacházejí u pacientů s CF). Nehlásili však žádnou souvislost s respiračním selháním, akutní nebo chronickou pankreatitidou, jaterní cirhózou, žaludečním nebo kolorektálním karcinomem.
studie Çolak et al. má některá omezení: autoři omezili analýzu na nejrozšířenější mutaci CFTR (Phe508del), pravděpodobně za účelem snížení nákladů na studii. I když je nepravděpodobné, že významný počet CF dopravce měl druhý onemocnění-způsobuje mutace CFTR (jako většina pacientů s CF je diagnostikována a následně v Dánsku) se zdá možné, že někteří lidé bez Phe508del CFTR mutace měla další non Phe508del CFTR mutace. Jak tito lidé by byly klasifikovány v non-carrier group, volba omezení analýzy na nosiče Phe508del mutace mohou mít sníženou zvýšené riziko onemocnění připsat nosičů jedné mutace CFTR. Dále, i v této velké kohortové studii, statistická významnost asociací mohla být ovlivněna počtem pacientů v kohortě, zejména u vzácných poruch (např. chronická pankreatitida). Riziko nesprávného zařazení, vzhledem k omezení studie na Phe508del mutace, a velikost vzorku mohou mít představovaly některé překvapivé výsledky, jako je non-významné asociace s chronickou pankreatitidou a kolorektálního karcinomu. Zjištění, že rakovina plic je zvýšena v nosiči mutace Phe508del, je také překvapivé, protože u pacientů s CF bylo zjištěno zvýšené riziko gastrointestinálního karcinomu, nikoli však riziko rakoviny plic . Populace CF je však stále relativně mladá a má obvykle nízkou expozici cigaretovému kouři, zatímco pacienti v této studii byli starší a silně vystaveni cigaretovému kouři. To podtrhuje význam kontroly rizikových faktorů, jako je cigaretový kouř u pacientů s CF, a to zejména jako stárnutí CF populace se předpokládá v mnoha zemích .
elegantní údaje Çolak et al. poskytněte zajímavý doplněk nedávno publikované studie Miller et al. , který identifikoval 19 802 dopravců CF pomocí americké administrativní databáze a porovnal každého dopravce s pěti kontrolami. Autoři hlásili významně zvýšené riziko u 57 stavů souvisejících s CF, včetně chronické bronchitidy a bronchiektázie, mužské neplodnosti a pankreatitidy . Ačkoli mezi těmito studiemi existují metodologické rozdíly,které mohou představovat určité nesrovnalosti ve výsledcích (například zvýšené riziko pankreatitidy bylo významné ve studii Miller et al. ale ne v této studii Çolak et al. ), obě studie zpochybňují dogma, že nosiče CF jsou asymptomatické. Obě studie skutečně uváděly zvýšené relativní riziko mnohočetných onemocnění u nosičů CF ve srovnání s nenositeli. Důležité je, že absolutní riziko onemocnění zůstalo v obou studiích nízké, což naznačuje, že většina nosičů CF skutečně zůstane asymptomatická . Například Pouze 322/2858 (11,2%) nosičů mutace Phe508del se ve studii Çolak et al vyvinula chronická bronchitida. . I při pohledu na riziko více nemocí, jako ve studii Miller et al. , pouze menšina nosičů CF vyvinula alespoň jednu z těchto nemocí .
studie Çolak et al. a Miller a kol. poskytnout epidemiologické důkazy zvýšeného rizika různých onemocnění (většinou týkající se dýchacích cest, gastrointestinální a pankreatické systémy) v CF dopravci. Zajímavé je, že několik studií poskytuje biologickou věrohodnost těchto zjištění spojením nosičů CF se specifickými biologickými abnormalitami. Epitelové chlorid dopravy se objevily abnormální v CF dopravci, o čemž svědčí vyšší, než je obvyklé potu chloridu koncentrace , a tím, abnormální nosní potenciální rozdíl měření v CF nosiče s bronchiektázie ve srovnání s pacienty s bronchiektázie, ale ne CFTR mutace . Údaje získané v novorozených screeningových programů hlásili, vyšší krevní imunoreaktivních trypsinogen koncentrace v CF dopravci ve srovnání s normální , což naznačuje, abnormality slinivky břišní. Moriceau et al. zjistil, že děti s CF a jejich rodiče, kteří jsou obligátní heterozygoti pro CFTR mutace, prokázal opožděná apoptóza neutrofilů ve srovnání se zdravými kontrolami. Nedávné důkazy dále naznačují, že lze také získat dysfunkci CFTR: vystavení kouření cigaret by mohlo vyvolat dysfunkci CFTR v epitelu dýchacích cest a systémově ; virová infekce, bakteriální produkty a neutrofilní proteázy mohou také vést k defektní funkci CFTR. Epigenetická hypermethylace CPG ostrova genu CFTR vypne jeho transkripční expresi . Zdá se tedy, možné, že CF dopravci, kteří mají sníženou CFTR protein funkce při narození a že by expozice životního prostředí/epigenetické nařízení může vést k dalšímu snížení funkce proteinu CFTR, což vede k onemocnění u vybraných pacientů. Je také možné, že více genových defektů by mohlo přispět k onemocnění u nosičů CF. Například bylo navrženo, že kombinace mutací v genu epiteliálního sodíkového kanálu (ENaC) a v genu CFTR predisponuje k bronchiektázii s abnormálním transportem epiteliálních iontů . Tato hypotéza, která je znázorněna na obrázku 1, by vysvětlovalo, proč pouze podmnožina nosičů CF vyvine onemocnění, zatímco většina nosičů CF zůstává asymptomatická.