cystisk fibrose (CF) er en genetisk autosomal recessiv sygdom på grund af mutationer i genet, der koder for cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR) protein . Mutationer i CFTR-genet kan forårsage en reduktion af CFTR-proteinfunktionen, hvilket fører til unormal chlorid-og bicarbonattransport i epitel, hvilket resulterer i unormale slimegenskaber og en multiorgan-sygdom domineret af respiratoriske og gastrointestinale abnormiteter . Niveauet af CFTR-proteinfunktion er en vigtig determinant for sygdom hos mennesker og CF-patienter, der bærer to sygdomsfremkaldende CFTR-mutationer, har normalt meget lave niveauer af funktionelt CFTR-protein. Bærere af en enkelt CFTR-mutation (også kaldet CF-bærere) udtrykker 50% CFTR-proteinfunktion, et niveau, der er blevet betragtet som tilstrækkeligt til at forblive sundt . 1 ud af 35 kaukasiske i USA, der tegner sig for mere end 10 millioner individer . CF-bærere informeres generelt om, at de risikerer at overføre mutationen til deres børn og/eller at få et barn med CF; de informeres også om, at det at have en CFTR-genmutation ikke forårsager symptomer . At have en enkelt CFTR-mutation er endda blevet mistænkt for at give en selektiv fordel, da CF-bærere kan modstå sekretorisk diarre bedre end ikke-bærerindivider, hvilket fører til en mulig beskyttelse mod kolera . Sidstnævnte fund er blevet foreslået for at forklare den høje frekvens af CF-bærere i kaukasiske populationer .
flere undersøgelser har rapporteret øgede frekvenser af CF-bærere i kohorter af patienter med bronchiectasis, kronisk rhinosinusitis/nasal polyposis eller idiopatisk kronisk pankreatitis, der sætter spørgsmålstegn ved mulige roller for en enkelt CFTR-mutation i patofysiologien af disse sygdomme (som gennemgået tidligere ). I den nuværende udgave af European Respiratory Journal, Karolak et al. tog den omvendte tilgang: de antog, at CF-bærere kunne have højere risiko for død eller sygdom. Forfatterne genotypede 108 035 tilfældigt udvalgte hvide danske individer fra Copenhagen General Population Study til Phe508del CFTR-mutationen (den mest udbredte CFTR-mutation på verdensplan) og ledte efter sygelighed og dødelighed ved hjælp af spørgeskemaer (til kronisk bronkitis), spirometri og medico-administrative databaser. Forfatterne fandt 2858 (3%) bærere af en enkelt Phe508del CFTR-allel, svarende til en prævalens på 1 ud af 38 forsøgspersoner. Bærere og ikke-bærere af Phe508del CFTR-allelen havde sammenlignelig samlet overlevelse. Imidlertid havde bærere af Phe508del CFTR-allelen øget risiko for kronisk bronkitis (multivariabelt justeret oddsforhold på 1,31), bronchiectasis (multivariabelt justeret fareforhold på 1,88) og lungekræft (multivariabelt justeret fareforhold på 1,52). Forfatterne fandt også, at bærere af Ph508del CFTR-allelen havde ikke-signifikante tendenser for højere risiko ved kronisk rhinosinusitis, spontan pneumothoraks og mandlig infertilitet (som alle findes hos personer med CF). De rapporterede imidlertid ingen sammenhæng for respirationssvigt, akut eller kronisk pancreatitis, levercirrhose, gastrisk eller kolorektal cancer.
undersøgelsen af Kurtolak et al. har nogle begrænsninger: forfatterne begrænsede analysen til den mest udbredte CFTR-mutation (Phe508del), formodentlig for at reducere omkostningerne ved undersøgelsen. Selvom det er usandsynligt, at et vigtigt antal CF-bærere havde en anden sygdomsfremkaldende CFTR-mutation (da de fleste patienter med CF diagnosticeres og følges i Danmark), ser det ud til, at nogle mennesker uden en Phe508del CFTR-mutation havde en anden ikke-Phe508del CFTR-mutation. Da disse mennesker ville være blevet klassificeret i ikke-bærergruppen, kan valget af at begrænse analysen til bærere af Phe508del-mutationen have reduceret den øgede risiko for sygdom, der tilskrives bærere af en enkelt CFTR-mutation. Yderligere, selv i denne store kohortestudie, den statistiske signifikans af foreningerne kunne have været påvirket af antallet af patienter i kohorten, især for sjældne lidelser (f.eks. kronisk pancreatitis). Risikoen for fejlklassificering på grund af begrænsning af undersøgelsen til Phe508del-mutation og prøvestørrelsen kan have tegnet sig for nogle overraskende resultater, såsom den ikke-signifikante tilknytning til kronisk pancreatitis og kolorektal cancer. Konstateringen af, at lungekræft øges I bærer af en Phe508del-mutation, er også overraskende, fordi risikoen for mave-tarmkræft, men ikke risikoen for lungekræft, er fundet øget hos patienter med CF . Imidlertid, CF-populationen er stadig relativt ung og har normalt lav eksponering for cigaretrøg, der henviser til, at patienter i den nuværende undersøgelse var ældre og stærkt udsat for cigaretrøg. Dette understreger vigtigheden af at kontrollere risikofaktorer såsom cigaretrøg hos patienter med CF, især da aldring af CF-befolkningen forudsiges i mange lande .
de elegante data af Kurtolak et al. Giv et interessant supplement til en nyligt offentliggjort undersøgelse af Miller et al. , der identificerede 19 802 CF-luftfartsselskaber ved hjælp af en amerikansk administrativ database og matchede hvert luftfartsselskab med fem kontroller. Forfatterne rapporterede signifikant øget risiko for 57 tilstande relateret til CF, herunder kronisk bronkitis og bronchiectasis, mandlig infertilitet og pancreatitis . Selvom der er metodologiske forskelle mellem disse undersøgelser, som kan tegne sig for nogle uoverensstemmelser i resultaterne (for eksempel var den øgede risiko for pancreatitis signifikant i undersøgelsen af Miller et al. men ikke i den nuværende undersøgelse foretaget af Kurtolak et al. ), udfordrer begge undersøgelser dogmen om, at CF-bærere er asymptomatiske. Faktisk rapporterede begge undersøgelser øget relativ risiko for flere sygdomme hos CF-bærere sammenlignet med ikke-bærere. Det er vigtigt, at den absolutte risiko for sygdom forblev lav i begge undersøgelser , hvilket indikerer, at de fleste CF-bærere faktisk forbliver asymptomatiske . For eksempel udviklede kun 322/2858 (11,2%) bærere af Phe508del-mutationen kronisk bronkitis i undersøgelsen af Lenolak et al. . Selv når man ser på risikoen for flere sygdomme, som i undersøgelsen af Miller et al. , kun et mindretal af CF-bærere udviklede mindst en af disse sygdomme .
studierne af Kurtolak et al. og Miller et al. giv epidemiologisk bevis for øget risiko for flere sygdomme (oftest relateret til åndedræts -, mave-tarm-og bugspytkirtelsystemer) hos CF-bærere. Interessant, flere undersøgelser giver biologisk plausibilitet for disse fund ved at forbinde CF-bærere til specifikke biologiske abnormiteter. Epitelchloridtransport forekom unormal i CF-bærere, som det fremgår af højere svedchloridkoncentration end normalt , og ved unormale nasale potentialeforskelmålinger i CF-bærere med bronchiectasis sammenlignet med patienter med bronchiectasis, men ingen CFTR-mutation . Data opnået i nyfødte screeningsprogrammer har rapporteret højere blodimmunreaktive trypsinogenkoncentrationer i CF-bærere sammenlignet med normale , hvilket indikerer abnormiteter i bugspytkirtlen. Moriceau et al. opdagede, at både børn med CF og deres forældre, der er obligatoriske heterosygoter for CFTR-mutationer, viste forsinket neutrofil apoptose sammenlignet med sunde kontroller. Nylige beviser tyder endvidere på, at CFTR-dysfunktion også kunne erhverves: eksponering for cigaretrygning kan inducere CFTR-dysfunktion i luftvejsepitel og systemisk ; virusinfektion, bakterieprodukter og neutrofile proteaser kan også resultere i defekt CFTR-funktion. Epigenetisk CpG – ø-hypermethylering af CFTR-genet slukker for dets transkriptionelle ekspression . Det ser således ud til, at CF-bærere har reduceret CFTR-proteinfunktionen ved fødslen, og at miljøeksponeringer/epigenetisk regulering kan resultere i yderligere reduktion af CFTR-proteinfunktionen, hvilket fører til sygdom hos udvalgte patienter. Det er også muligt, at flere gendefekter kan bidrage til sygdom hos CF-bærere. For eksempel er det blevet foreslået, at kombination af mutationer i epitelnatriumkanalgenet (ENAC) og i CFTR-genet prædisponerer for bronchiectasis med unormal epitelioniontransport . Denne hypotese, som er repræsenteret i figur 1, ville forklare, hvorfor kun en delmængde af CF-bærere udvikler sygdom, mens de fleste CF-bærere forbliver asymptomatiske.