Harpers Ferry blev først afgjort i 1732 af Peter Stephens, hvis “besætterens rettigheder” blev købt i 1747 af Robert Harper, for hvem byen blev navngivet. Omkring 1750 fik Harper patent på 125 hektar (0,5 km2) på den nuværende placering af byen. I 1761 etablerede Harper en færge over Potomac-floden, hvilket gjorde byen til et udgangspunkt for bosættere, der flyttede ind i Shenandoah-dalen og længere mod vest. I 1763 etablerede Virginia Generalforsamling byen ” Shenandoah Falls ved Mr. Harpers færge.”
den 25.oktober 1783 besøgte Thomas Jefferson Harpers Ferry. Han så “passagen af Potomac selvom Blue Ridge” fra en klippe, der nu er opkaldt efter ham. Jefferson kaldte Stedet ” måske en af de mest fantastiske scener i naturen.”
George rejste til Harpers Ferry i løbet af sommeren 1785 for at bestemme behovet for bypass-kanaler. I 1794 fik USA ‘ s kendskab til området ham til at foreslå stedet for et nyt amerikansk arsenal og arsenal. Nogle af hans familie flyttede til området; Charles Charles, yngste fulde bror til præsidenten, grundlagde byen Charles by, omkring seks miles mod sydvest. Hans nevø blev holdt som gidsel under angrebet i 1859.
i 1796 købte den føderale regering en pakke jord fra arvingerne til Robert Harper, og tre år senere begyndte byggeriet på US Armory og Arsenal på Harpers Ferry. Mellem 1801 og 1861, da det blev ødelagt for at forhindre fangst under borgerkrigen, producerede rustningen mere end 600.000 musketter, rifler og pistoler. Industrialiseringen fortsatte i 1833, da Chesapeake & Ohio Canal nåede Harpers Ferry, der forbinder den med USA. Et år senere, Baltimore & Ohio Railroad begyndte togforbindelse gennem byen.
den 16.oktober 1859 førte den radikale afskaffelse John brun en gruppe på 21 mænd i et angreb på arsenalet. Brun og hans mænd angreb og erobrede flere bygninger; han håbede at bruge de fangede våben til at indlede en slaveopstand i hele Syd. John Bruns mænd blev hurtigt fastgjort af lokale borgere og milits og tvunget til at søge tilflugt i motorhuset ved siden af rustningen. En kontingent af amerikanske marinesoldater, ledet af daværende oberstløjtnant Robert E. Lee stormede motorhuset og fangede de fleste af raiders, dræbte nogle få og led selv et enkelt ulykke. Brun blev retsforfulgt for forræderi mod Virginia, dømt og hængt i Charles by. Angrebet var en katalysator for borgerkrigen.
borgerkrigen var katastrofal for Harpers Ferry, som skiftede hænder otte gange mellem 1861 og 1865. Da Virginia trak sig ud i April 1861, forsøgte den amerikanske garnison at brænde arsenalet og ødelægge maskineriet for at forhindre de konfødererede i at bruge det. Lokalbefolkningen reddede udstyret, som den konfødererede hær overførte til et mere sikkert sted i hovedstaden Richmond. Den amerikanske hær fornyede aldrig våbenproduktionen i Harpers Ferry.
efter afslutningen af borgerkrigen, i 1867, blev det historisk sorte lager College grundlagt på Camp Hill af Pastor Nathan Cook Brackett. Blandt de kendte alumner kan nævnes Don Redman og den første præsident for den nigerianske forbundsrepublik, Nnamdi. Storer College lukkede i juni 1955, og campus er nu en del af Harpers Ferry National Historical Park.
den 15.August 1906 holdt Niagara-bevægelsen, ledet af forfatteren og den politiske aktivist Monroe Trotter, sit første møde på amerikansk jord på campus ved Storer College. Den tre-dages samling, som blev afholdt for at sikre borgerrettigheder for afroamerikanere, blev senere beskrevet af DuBois som “et af de største møder, som amerikanske Negre nogensinde har afholdt.”I 1911 sluttede medlemmerne af Niagara-bevægelsen sig sammen med andre for at danne National Association for the Advancement of Colored People, bedre kendt som NAACP.
i 1944 blev det meste af byen en del af National Park Service og vedligeholdes nu som Harpers Ferry National Historical Park. Alle områder af byen, der ikke er inden for parken, er indeholdt i det føderalt anerkendte Harpers Ferry Historic District.