H & O Hvad er karakteristika for myelofibrose?
CH de kardinale træk ved blodkræft myelofibrose er splenomegali, fibrose i marven og enten myeloid proliferation eller myeloid udtømning (tabel). Myelofibrose reducerer varigheden af livet såvel som livskvaliteten. Det er generelt en sygdom hos ældre patienter. Myelofibrose kan manifestere sig som en primær lidelse, og den kan også udvikle sig efter en forudgående kronisk myeloproliferativ lidelse, såsom essentiel trombocytæmi eller polycytæmi vera.
et utal af symptomer er forbundet med myelofibrose. Patienter kan udvikle alle de symptomer, der forventes med knoglemarvssvigt, såsom træthed, blødning og risiko for infektion. Der er også andre symptomer, der er mere specifikke for sygdommen. Symptomer relateret til den forstørrede milt inkluderer mavesmerter, tidlig mæthed og tarmforstyrrelse. Symptomer relateret til cytokinændringer eller viskositet inkluderer træthed, knoglesmerter og kløe, hvilket er meget almindeligt.
som et generelt princip bliver symptomer mere udbredte og alvorlige, efterhånden som sygdommen skrider frem. Patienter kan dog udvikle nogen af disse symptomer på ethvert tidspunkt i deres sygdom. Ikke alle symptomer er prognostiske. Der er patienter, der klinisk har meget tidligt stadium sygdom, men har en meget alvorlig sygdom symptom byrde. For eksempel kan en patient med lavrisikosygdom opleve forfærdelig kløe i flere timer om dagen eller kan være meget træt og ude af stand til at arbejde.
H& O hvor længe lever patienter efter en diagnose af myelofibrose?
CH den gennemsnitlige forventede levetid er mellem 5 og 6 år. Det er sandsynligvis forbedret for nylig med vores forståelse af den molekylære patogenese af myelofibrose, udviklingen af målrettede terapier, der tillader Janus kinase (JAK) hæmning, og den mere passende anvendelse af knoglemarvstransplantation.
H& O Hvad er der kendt om genetiske mutationer hos disse patienter?
CH stigende beviser viser, at sygdommen på biologisk niveau er karakteriseret ved abnormiteter af JAK/signaltransduceren og aktivator af transkription (STAT) signalering. Hos mange patienter drives myelofibrose af mutationer af JAK2 eller ekson 9 af calreticulin (CALR) genet.
det sædvanlige fund vedrørende genetiske mutationer i myelofibrose forekom for cirka 10 år siden på laboratoriet i Vilhelm Vainchenker, MD, PhD. JAK2 V617F-mutationen, som fører til konstitutiv aktivering af JAK2, viste sig at være central for signalkaskaden. Siden da er andre mutationer blevet identificeret. En række mutationer blev set i det transmembrane domæne af det myeloproliferative leukæmivirus (MPL) gen, som er trombopoietinreceptoren. En nyere opdagelse identificerede mutationer, der påvirker CALR-genet. Disse mutationer i JAK2, MPL og CALR er kendt som fænotypiske drivermutationer.
cirka 10% til 20% af patienterne forbliver negative for disse 3 mutationer. Låner et udtryk fra brystkræft, kalder vi disse patienter “triple-negativ.”I stigende grad begynder vi at forstå mere om mutationer andre steder i genomet, der kan være vigtige prognostisk. Vi begynder også at sætte pris på, hvordan man anvender disse fund klinisk.
i øjeblikket påvirker genetisk mutationsstatus ikke sygdomsovervågning eller-styring. Yderligere køn kamme som 1, transkriptionel regulator) kan bruges til at forbedre prognostisk stratificering lidt.
H& O Hvad er komponenterne i sygdomsovervågning?
CH nøglekomponenterne i sygdomsovervågning individualiseres til hver patient afhængigt af sygdommens træk og sværhedsgrad. I den ene ende af spektret kan jeg se en patient en eller to gange om året, når jeg udfører et blodtal, foretager en fysisk undersøgelse og ser blodfilmen. I den anden ende af spektret kan jeg se en patient hver uge for at justere sin terapi, administrere en transfusion og forfine ledelsen efter behov.
i øjeblikket adskiller myelofibrose sig fra kronisk myeloid leukæmi, idet patienter ikke overvåges gennem seriel evaluering af genetiske mutationer eller mutationsbelastninger. I fremtiden kan denne strategi dog bruges.
H& O hvilke prognostiske værktøjer bruges til at stratificere risiko hos patienter med myelofibrose?
CH flere prognostiske scoringssystemer er tilgængelige. Den mest almindelige er sandsynligvis Det Internationale prognostiske scoringssystem, som blev introduceret i 2009. Kernen i scoringssystemerne består af 5 vigtigste kliniske træk: alder af patienten (65 år eller yngre vs ældre end 65 år); tilstedeværelse eller fravær af anæmi; leukocytose, især hvidt antal højere end 25 liter 109/L; og tilstedeværelse af cirkulerende eksplosioner, der overstiger 1%. Vi vurderer også tilstedeværelsen af specifikke symptomer, især feber, knoglesmerter og nattesved. Andre overvejelser inkluderer transfusioner af røde blodlegemer, trombocytopeni og specifikke cytogenetiske abnormiteter. Dette scoringssystem er blevet ændret over tid. Det dynamiske internationale prognostiske scoringssystem plus inkorporerer prognostisk information hentet fra karyotype, blodpladetælling og transfusionsstatus. For nylig, som vores forståelse udvikler sig, er vi begyndt at overveje forskellige mutationer og gener, som f.eks.
disse faktorer bruges til at opdele patienter i 4 risikogrupper: lav, mellemliggende 1, mellemliggende 2 og høj. Patienter har tendens til at blive spredt jævnt blandt disse prognostiske grupper.
det er vanskeligt nøjagtigt at anvende prognostiske kriterier på patienter med myelofibrose, der opstår som følge af essentiel trombocytæmi eller polycythæmi vera, og forsigtighed er nødvendig, når du gør det. Disse kriterier er ikke blevet valideret i denne patientpopulation.
H& O Hvad er behandlingsmålene for patienter med myelofibrose?
CH behandlingsmålene individualiseres til patienten. Desværre er kur i de fleste tilfælde ikke målet. På nuværende tidspunkt er den eneste helbredende terapi knoglemarvstransplantation, som gælder for et lille antal patienter. Hos de fleste patienter med myelofibrose er knoglemarvstransplantation kontraindiceret på grund af sygdom fra sygdommen eller comorbiditeter. Prognostiske scoringssystemer bruges til at bedømme, om transplantation er en mulighed.
uanset om målet er helbredelse, forsøger vi at identificere de individuelle facetter af sygdommen, der er vigtigst for patienten. Fordi sygdommen er variabel i sin fænotype, kan disse problemer være meget forskellige. Eksempler inkluderer kløe, vægttab, miltsmerter og anæmi.
H& O Hvad er den nuværende behandlingsmetode for patienter med myelofibrose?
CH det første skridt er at sikre, at diagnosen er korrekt, hvilket vil involvere korrelation af kliniske, laboratorie-og molekylære træk. Flere andre tilstande kan efterligne myelofibrose-eksempler er myelodysplastisk syndrom med fibrose og kronisk myeloid leukæmi.
når en nøjagtig diagnose er konstateret, er det nødvendigt at evaluere patientens symptomer, vurdere prognosen og overveje, om knoglemarvstransplantation, enten i øjeblikket eller i fremtiden, kan være en mulighed. Så ser vi på de enkelte facetter af sygdom, der kræver behandling. For eksempel kan en patient med en tung symptombelastning og splenomegali være en kandidat til JAK-hæmning. Hvis anæmi er den overvejende egenskab, skal den behandles. Mange af de nuværende behandlinger behandler kun 1 eller 2 aspekter af sygdommen, og kombineret modalitetsterapi er ofte påkrævet.
der er også økonomiske overvejelser. I Det Forenede Kongerige refunderes nye terapier, såsom JAK-hæmmere, kun for patienter, der falder ind i specifikke prognostiske grupper.
H& O hvilke nye terapier er tilgængelige for myelofibrose?
Ch er en JAK1/JAK2 – hæmmer, der blev godkendt i 2011 til patienter med mellem-og højrisiko myelofibrose. I 2010 viste en fase 1/2-undersøgelse, at rucsolitinib leverede betydelige reduktioner i den temmelig massive miltstørrelse, som nogle af disse patienter har. Det var også forbundet med vægtøgning og reduktion i invaliderende symptomer. Det var relativt godt tolereret, hvor de vigtigste toksiciteter var anæmi og trombocytopeni.
disse data førte til fase 3-studier. De vigtigste er kendt som COMFORT-forsøgene (kontrolleret Myelofibrosis-undersøgelse med Oral jak-Hæmmerbehandling), som inkluderede patienter med mellemliggende 2 eller højrisiko myelofibrose. Patienterne havde en forstørret milt og et passende blodtal. Komfort-jeg blev udført i Nordamerika og Australien, og sammenlignet med placebo. Det åbne COMFORT – II-forsøg blev udført i Europa og sammenlignede standardbehandlinger, som var en række forskellige behandlinger.
i både COMFORT-i og COMFORT-II var det primære endepunkt en reduktion i miltvolumen med 35% eller mere, som bedømt ved central, blind gennemgang af en magnetisk resonansafbildningsscanning eller hos nogle patienter en computertomografisk scanning. (Et fald på 35% i miltvolumen svarer til en omtrent 50% reduktion i håndgribelig miltlængde.) Andre endepunkter omfattede symptomkontrol, overlevelse og toksicitet. Begge undersøgelser viste et meget signifikant positivt resultat til fordel for rucsolitinib. De bedste tilgængelige terapier var lidt bedre end placebo. Det blev påvist, at miltstørrelsen blev reduceret med mindst 35%, og at symptomerne blev signifikant forbedret. Der var en vis hæmatologisk toksicitet, som blev styret ved dosisjustering.
de seneste opdateringer fra disse undersøgelser med 5 års opfølgning blev præsenteret for nylig. De viste holdbare miltresponser. Det primære endepunkt blev opretholdt i en median på 3 år. Mange patienter havde stadig holdbare reaktioner efter 5 år.
H& o synes ruksolitinib at påvirke knoglemarven?
CH det primære formål med behandlingen er at reducere patientens miltstørrelse og symptombelastning. Der er stigende evidens for, at patienter lever længere, når de behandles med rucolitinib. Nogle tilfælde rapporter, samt min egen kliniske erfaring, tyder på, at nogle patienter kan have slående svar i deres knoglemarv. På ingen måde vil alle patienter dog opleve en ændring i deres knoglemarv. Knoglemarvsovervågning er normalt ikke en del af overvågningen af behandlingen med rucolitinib. Det er nødvendigt at lære mere om, hvordan rucolitinib kan påvirke knoglemarvsstroma, og hvorfor det påvirker forskellige patienter på forskellige måder.
H& o synes genetiske mutationer at påvirke behandlingsresponset?
CH da det er en JAK1/JAK2-hæmmer, kan det forventes, at kun patienter med jak-mutationen vil reagere på behandlingen. Undersøgelser viser imidlertid, at patienter reagerer uanset deres fænotypiske drivermutation; ingen særlig gruppe reagerer bedre eller værre. Mutationer i andre gener, såsom forstærker af polycomb 2-undertrykkende kompleks 2-underenhed (J2), ASL1 og isocitrat dehydrogenase 1 og 2 (IDH1/2), kan have en indvirkning. En nylig undersøgelse fra MD Anderson, der vurderede brugen af rucsolitinib hos patienter med myelofibrose, viste, at antallet af genmutationer svarede til et dårligere resultat. Patienter med 3 eller flere mutationer var 9 gange mindre tilbøjelige til at have miltrespons (50% reduktion i palpabel miltstørrelse) end dem med 2 eller færre mutationer. Hos patienter med 3 eller flere mutationer var tiden til seponering af behandlingen og den samlede overlevelse kortere sammenlignet med patienter, der havde færre mutationer.
H&O hvad er relevansen af JAK2 V617F allelbyrden?
CH hvis der trækkes en parallel mellem de myeloproliferative neoplasmer og kronisk myeloid leukæmi, kan det forventes, at JAK2-allelbyrden ville være vigtig ved myelofibrose. Vi ved dog endnu ikke vigtigheden af JAK2-allelbyrden i overvågningen af sygdommen. Standardpraksis inkluderer normalt ikke overvågning af dette aspekt. Den ene indstilling, hvor en sådan overvågning kan være nyttig, er efter en knoglemarvstransplantation, når den fungerer som en meget følsom test af minimal restsygdom. I min kliniske praksis er dette den eneste indstilling, hvor jeg udfører seriel overvågning af JAK2-allelbyrden.
H& O tyder data på, at patienter kan have gavn af tidligere behandling?
CH der er ingen tegn på, at patienter med lavrisikosygdom drager fordel af tidligere intervention med en specifik behandling. For patienter med intermediate-2 og højrisikosygdom tyder data fra KOMFORTUNDERSØGELSERNE på, at tidligere behandling med rucolitinib kan være gavnlig. De 5-årige data fra COMFORT-I viste, at overlevelsen var nedsat blandt de patienter, der fik placebo først og derefter krydsede over efter 40 uger, sammenlignet med dem, der fik rucolitinib tidligere. Det er stærkt bevis for, at vi bør overveje brugen af terapier som ruksolitinib tidligere i sygdomsforløbet. Der kræves dog et specifikt forsøg for at evaluere behandlingen hos patienter med tidligere sygdom.
H& O Hvordan kan dette felt udvikle sig?
Ch myelofibrose er et hurtigt voksende felt, med nye data vises hele tiden. Der er stigende interesse for JAK-hæmmere og terapier, der er målrettet mod andre aspekter af sygdommen. Blandt de lovende midler er telomerasehæmmeren imetelstat og pentraksin-analogen PRM-151. Molekylære aspekter kan bruges til mere præcist at give en prognose. Femårige data fra fase 3-studier er også værdifulde og kan informere valg af behandling. En vigtig opdagelse hos patienter med triple-negativ sygdom er, at de har andre mutationer i JAK eller MPL, hvilket bekræfter JAK2 ‘ s centrale betydning i patogenesen af disse tilstande.
Disclosure
Dr. Harrison har modtaget honoraria for at tale og advisory board medlemskab fra Shire, Novartis, Sanofi, Gilead, S*Bio, YM BioSciences og CTI BioPharma. Hun har modtaget forskningsmidler fra Novartis.
foreslåede aflæsninger
Cervantes F, Dupries B, Pereira A, et al. Nyt prognostisk scoringssystem for primær myelofibrose baseret på en undersøgelse af den internationale arbejdsgruppe for myelofibrose forskning og behandling. Blod. 2009;113(13):2895-2901.
Gangat N, Caramasa D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: et raffineret dynamisk internationalt prognostisk scoringssystem til primær myelofibrose, der inkorporerer prognostisk information fra karyotype, antal blodplader og transfusionsstatus. J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397.
Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al; komfort-II efterforskere. Langsigtede resultater fra COMFORT-II, en fase 3-undersøgelse af rucsolitinib vs bedste tilgængelige behandling for myelofibrose. Leukæmi. 2016;30(8):1701-1707.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. En dynamisk prognostisk model til at forudsige overlevelse i primær myelofibrose: en undersøgelse foretaget af den internationale arbejdsgruppe for Myeloproliferative neoplasmer forskning og behandling). Blod. 2010;115(9):1703-1708.
Patel KP, NYBÆR KJ, Luthra R, et al. Korrelation mellem mutationsprofil og respons hos patienter med myelofibrose behandlet med rucsolitinib. Blod. 2015;126(6):790-797.
Tefferi A, Vardiman JV. Klassificering og diagnose af myeloproliferative neoplasmer: Verdenssundhedsorganisationens kriterier og diagnostiske algoritmer fra 2008. Leukæmi. 2008;22(1):14-22.
Vainchenker V, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. Nye mutationer og patogenese af myeloproliferative neoplasmer. Blod. 2011;118(7):1723-1735.
Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. 5-års endelig effekt-og sikkerhedsanalyse fra COMFORT-I. præsenteret ved: 2016 European Hematology Association Congress; 9. -12. Juni 2016; København, Danmark. Abstrakt S452.