information om Forbrugermedicin

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Tenofovir DF og emtricitabin tilhører den farmakoterapeutiske gruppe nukleosid-og nukleotid revers transkriptasehæmmere (ATC-kode: J05AF30).

virkningsmekanisme.

Tenofovir DF er en acyklisk nukleosid phosphonat diester analog af adenosinmonophosphat. Tenofovir DF kræver initial diesterhydrolyse til omdannelse til tenofovir og efterfølgende phosphoryleringer ved hjælp af cellulære stoffer for at danne tenofovirdiphosphat. Tenofovirdiphosphat hæmmer aktiviteten af HIV-1 revers transkriptase ved at konkurrere med det naturlige substrat deoksyadenosin 5′-triphosphat og efter inkorporering i DNA ved DNA-kædeterminering. Tenofovirdiphosphat er en svag hæmmer af pattedyrs-DNA-polymeraser -, – og-mitokondrie-DNA-polymerase -.

emtricitabin.

emtricitabin, en syntetisk nukleosidanalog af cytidin, phosphoryleres af cellulære stoffer til dannelse af emtricitabin 5′-triphosphat. Emtricitabin 5 ‘- triphosphat hæmmer aktiviteten af HIV-1 revers transkriptase ved at konkurrere med det naturlige substrat deoksicytidin 5′-triphosphat ved at blive inkorporeret i spirende viralt DNA, hvilket resulterer i kædeterminering. Emtricitabin 5’-trifosfat er en svag hæmmer af pattedyrs DNA-polymerase -, -, -, – og mitokondrie-DNA-polymerase -, -.

Antiviral aktivitet in vitro.

Tenofovir DF plus emtricitabin.

i kombinationsstudier, der evaluerede den in vitro antivirale aktivitet af tenofovir og emtricitabin sammen, blev der observeret synergistiske antivirale virkninger. Additiv til synergistiske virkninger blev observeret i kombinationsstudier med proteasehæmmere, integrase strandoverføringshæmmere og med nukleosid-og ikke-nukleosidanaloghæmmere af HIV-1 revers transkriptase.

Tenofovir DF.

tenofovirs antivirale aktivitet in vitro mod laboratorie-og kliniske isolater af HIV-1 blev vurderet i lymfoblastoide cellelinjer, primære monocyt – / makrofagceller og perifere blodlymfocytter. IC50-værdierne (50% inhiberende koncentration) for tenofovir var i området 0,04-8,5 mikromolar. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). Derudover har tenofovir også vist sig at være aktiv in vitro mod HIV-2 med samme styrke som observeret mod HIV-1.

emtricitabin.

den in vitro antivirale aktivitet af emtricitabin mod laboratorie-og kliniske isolater af HIV blev vurderet i lymfoblastoide cellelinjer, MAGI-CCR5-cellelinjen og perifere mononukleære blodceller. IC50-værdien for emtricitabin lå i intervallet 0,0013 – 0,64 mikromolar (0,0003-0,158 mikrogram/mL). I kombinationsstudier af emtricitabin med nukleosid revers transkriptasehæmmere (abacavir, 3TC, d4T, alcitabin), non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (delavir, efaviren, nevirapin) og proteasehæmmere (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir) blev der observeret additiv til synergistiske virkninger. Emtricitabin udviste antiviral aktivitet in vitro mod HIV-1-klader A, C, D, E, F og G (IC50-værdier varierede fra 0,007-0,075 mikromolar) og udviste stammespecifik aktivitet mod HIV-2 (IC50-værdier varierede fra 0,007-1,5 mikromolar).

profylaktisk aktivitet i en ikke-menneskelig primatmodel for HIV-transmission.

emtricitabin og tenofovir DF.

den profylaktiske aktivitet af kombinationen af daglig oral emtricitabin og tenofovir DF blev evalueret i et kontrolleret studie af makaker inokuleret en gang ugentligt i 14 uger med siv/HIV-1 kimærvirus (SHIV) påført rektaloverfladen. Af de 18 kontroldyr blev 17 inficeret efter en median på 2 uger. I modsætning hertil forblev 4 af de 6 dyr, der blev behandlet dagligt med oral emtricitabin og tenofovir DF, uinficeret, og de to infektioner, der forekom, blev signifikant forsinket indtil 9 og 12 uger og udviste reduceret viræmi. En m184i-ekspressiv FTC-resistent variant opstod i 1 af de 2 makakker efter 3 ugers fortsat lægemiddeleksponering.

Antihepatitis B-virusaktivitet in vitro.

Tenofovir DF.

Tenofovir hæmmer HBV-produktion i HepG2 2.2.15 med en IC50-værdi på 1,1 mikromolar.

emtricitabin.

emtricitabin hæmmer HBV-produktion mod laboratoriestammer af HBV med IC50-værdier i området fra 0,01 til 0,04 mikromolar.

lægemiddelresistens.

Tenofovir DF.

HIV-1-isolater med nedsat følsomhed over for tenofovir er blevet udvalgt in vitro. Disse vira udtrykte en K65R-mutation i revers transkriptase og viste en 2-4 gange reduktion i følsomhed over for tenofovir. Derudover er en k70e-substitution i HIV-1 revers transkriptase blevet udvalgt af tenofovir og resulterer i lavt niveau reduceret følsomhed over for abacavir, emtricitabin, tenofovir og lamivudin.
Tenofovirresistente isolater af HIV-1 er også blevet genfundet hos nogle patienter behandlet med tenofovir DF i kombination med andre antiretrovirale midler. I behandling med Na-patienter, der blev behandlet med tenofovir DF + lamivudin + efaviren gennem 144 uger, viste virale isolater fra 8/47 (17%) patienter med virologisk svigt nedsat følsomhed over for tenofovir. Ingen af HIV-isolaterne fra 19 patienter, der blev analyseret for resistens, viste nedsat følsomhed over for tenofovir eller tilstedeværelsen af k65r-mutationen. Hos behandlingserfarne patienter viste 14/304 (4,6%) af de tenofovir DF-behandlede patienter med virologisk svigt nedsat følsomhed over for tenofovir. Genotypisk analyse af de resistente isolater viste K65R-mutationen i HIV-1 revers transkriptase-genet.

emtricitabin.

Emtricitabinresistente isolater af HIV er blevet udvalgt in vitro. Genotypeanalyse af disse isolater viste, at den reducerede følsomhed over for emtricitabin var forbundet med en mutation i HIV-revers transkriptase-genet ved codon 184, hvilket resulterede i en aminosyresubstitution af methionin med valin eller isoleucin (M184V/i).
Emtricitabinresistente isolater af HIV er blevet genfundet hos nogle patienter behandlet med emtricitabin alene eller i kombination med andre antiretrovirale midler. I en klinisk undersøgelse isolerer virale fra 37.5% af patienterne med virologisk svigt i behandling med Na-karrusol viste nedsat følsomhed over for emtricitabin. Genotypisk analyse af disse isolater viste, at resistensen skyldtes m184v/i-mutationer i HIV-revers transkriptase-genet. I et andet studie med behandling af Na-patienter viste genotypebestemmelse af virale isolater fra 2/12 (17%) patienter udvikling af m184v/i-mutationen.

ipreks forsøg.

i en klinisk undersøgelse af HIV-1 seronegative forsøgspersoner (se kliniske forsøg) blev der ikke påvist aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for emtricitabin eller tenofovir på tidspunktet for serokonversion blandt 48 forsøgspersoner i Truvada-gruppen og 83 forsøgspersoner i placebogruppen, der blev inficeret med HIV-1 under forsøget. Ti forsøgspersoner blev observeret at være HIV-1-inficerede på tidspunktet for tilmelding. M184v / i-substitutionerne forbundet med resistens over for emtricitabin blev observeret hos 3 af de 10 forsøgspersoner (2 ud af 2 i Truvada-gruppen og 1 ud af 8 i placebogruppen). Et af de to forsøgspersoner i Truvada-gruppen havde vildtypevirus Ved tilmelding og udviklede m184v-substitutionen 4 uger efter tilmelding. Det andet emne havde ubestemt modstand ved tilmelding, men viste sig at have m184i-substitutionen 4 uger efter tilmelding.

partnere PrEP forsøg.

i et klinisk studie med HIV-1 seronegative forsøgspersoner (se pkt.5.1 Farmakodynamiske egenskaber, kliniske forsøg), blev der ikke påvist nogen varianter, der udtrykte aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for emtricitabin eller tenofovir på tidspunktet for serokonversion blandt 12 forsøgspersoner i Truvada-gruppen, 15 forsøgspersoner i Viread-gruppen og 51 forsøgspersoner i placebogruppen. Fjorten forsøgspersoner blev observeret at være HIV-1-inficerede på tidspunktet for tilmelding (3 i Truvada-gruppen, 5 i Viread-gruppen og 6 i placebogruppen). Et af de tre forsøgspersoner i Truvada-gruppen, der var inficeret med vildtypevirus Ved tilmelding, valgte en m184v, der udtrykte virus i uge 12. To af de fem forsøgspersoner i Viread-gruppen havde tenofovirresistente vira på tidspunktet for serokonversion; et individ inficeret med vildtypevirus Ved tilmelding udviklede en k65r-substitution i uge 16, mens det andet individ havde virus, der udtrykte kombinationen af d67n og K70R-substitutioner ved serokonversion i uge 60, skønt baseline-virus ikke var genotypebestemt, og det er uklart, om resistensen opstod eller blev overført. Efter tilmelding havde 4 forsøgspersoner (2 i Viread-gruppen, 1 i Truvada-gruppen og 1 i placebogruppen) virus, der udtrykte k103n-eller V106A-substitutioner, som giver høj resistens over for NNRTI ‘ er, men ikke har været forbundet med tenofovir eller emtricitabin og kan have været til stede i den inficerende virus.

kryds modstand.

krydsresistens blandt visse revers transkriptasehæmmere er blevet genkendt.

Tenofovir DF.

k65r-og K70E-substitutionerne kan også vælges af abacavir eller didanosin og resulterer i nedsat følsomhed over for disse stoffer plus abacavir, didanosin, emtricitabin, tenofovir og lamivudin. Patienter med HIV-1, der udtrykte tre eller flere thymidinanalogassocierede mutationer (TAMs), der omfattede enten m41l-eller l210v-revers transkriptasemutation, viste nedsat følsomhed over for tenofovir DF. Multinucleosidresistent HIV-1 med en t69s dobbeltindsættelsesmutation i den omvendte transkriptase viste reduceret modtagelighed for tenofovir.

emtricitabin.

Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. HIV-1 indeholdende k103n-mutationen forbundet med resistens over for NNRTI ‘ er var modtagelig for emtricitabin.

kliniske forsøg.

klinisk studie 934, som viste sikkerhed og virkning af Emtriva og Viread i kombination med efaviren til behandling af voksne med Na-kurvve, understøtter brugen af Truvada-tabletter til behandling af HIV-1-infektion. Yderligere understøttende data er udledt fra studie 903, hvor lamivudin (3TC) og tenofovir blev anvendt i kombination til behandling af voksne med Na-Purpur. I det kliniske studie 303 viste Emtriva og lamivudin sammenlignelige virknings -, sikkerheds-og resistensmønstre som en del af multidrugregimer. For yderligere oplysninger om disse forsøg henvises til produktinformationen for Viread og Emtriva. Undersøgelsen understøtter brugen af Truvada for at hjælpe med at reducere risikoen for at få HIV-1.

Truvada.

studie 934: Emtriva + Viread + efaviren sammenlignet med Combivir (lamivudin/ cidovudin) + Efavirensen.

studie 934 er et randomiseret, åbent, aktivt kontrolleret multicenterstudie, der sammenligner to forskellige doseringsregimer hos 511 antiretrovirale na-karrusel HIV-1-inficerede patienter. Patienter blev randomiseret til enten at få Emtriva + Viread administreret i kombination med efaviren eller Combivir (lamivudin) administreret i kombination med efaviren. For patienter, der blev randomiseret til at modtage Emtriva + Viread, blev de to lægemidler administreret individuelt i de første 96 uger og derefter skiftet til Truvada (fastdosiskombination) i uge 96 til 144 uden hensyntagen til mad.

For inklusion i undersøgelsen, antiretroviral behandling naive voksne patienter (≥ 18 år) med plasma-HIV-RNA, der er større end 10.000 kopier/mL, skal have en anslået glomerular filtration rate-målt ved Cockcroft-Gault metode ≥ 50 mL/min, passende haematologic funktion, hepatisk transaminaser og alanin aminotransferaser ≤ 3 ULN, total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, serum amylase ≤ 1.5 ULN og serum fosfor ≥ 2,2 mg/dL. Eksklusionskriterier inkluderet: en ny AIDS-definerende tilstand diagnosticeret inden for 30 dage (undtagen på baggrund af CD4-kriterier), igangværende behandling med nefrotoksiske lægemidler eller midler, der interagerede med efaviren, graviditet/ amning, en historie med klinisk signifikant nyre – / knoglesygdom eller ondartet sygdom bortset fra Kaposis sarkom eller basalcellekarcinom eller en forventet levetid på mindre end et år. Hvis der opstod toksicitet i centralnervesystemet, kunne nevirapin erstattes med efavirin. Patienter, der ikke fik deres oprindeligt tildelte behandlingsregime efter uge 48 eller 96 og i løbet af det 30-dages forlængelsesstudievindue, var ikke kvalificerede til at fortsætte til henholdsvis uge 96 eller 144.
patienterne havde en gennemsnitlig alder på 38 år (interval 18 til 80), 86% var mænd, 59% var kaukasiske og 23% var sorte. Det gennemsnitlige CD4-celletal ved baseline var 245 celler/mm3 (interval 2 til 1191), og median plasma HIV-1-RNA ved baseline var 5,01 log10 kopier/mL (interval 3,56 til 6,54). Patienterne blev stratificeret efter CD4-tælling ved baseline (< eller 200-celler med en baseline / mm3); 41% havde CD4-celletal < 200 celler/mm3, og 51% af patienterne havde virusbelastninger ved baseline > 100.000 kopier/mL. Behandlingsresultater efter 48 og 144 uger for de patienter, der ikke havde efavirensresistens ved baseline, er vist i tabel 14.
i dette studie var Emtriva + Viread statistisk signifikant bedre end lamivudin/ sidovudin i kombination med efaviren med hensyn til de primære og sekundære endepunkter: opnåelse og opretholdelse af HIV-1 RNA < 400 kopier/mL gennem 48 og 144 uger (tabel 14). Forskellen i andelen af respondenter mellem Emtriva + Viread-gruppen og Combivir-gruppen var 11,4%, og 95% CI var 4,3% til 18,6% (p = 0,002) ved uge 48 og en forskel på 12,9% (95% CI var 4,2% til 21,6%, p = 0,004) ved uge 144.
gennem 48 ugers behandling opnåede og opretholdt 80% og 70% af patienterne i henholdsvis Emtriva + Viread og lamivudin/ hidovudin-armene HIV-1 RNA < 50 kopier/mL. Forskellen i andelen af respondenter mellem Emtriva + Viread-gruppen og Combivir-gruppen var 9,1%, og 95% CI var 1,6% til 16,6% (p = 0.021) i uge 48. Andelen af patienter, der responderede ved 144 ugers behandling, var højere i Truvada-gruppen (64%) sammenlignet med Combivir-gruppen (56%); p = 0,082, en forskel på 8,1% og 95% CI var -0,8% til 17,0%.

den gennemsnitlige stigning i CD4-celletallet fra baseline var 190 celler / mm3 og 312 celler/mm3 for Emtriva + Viread + efavirens-armen og 158 celler/mm3 og 271 celler/mm3 for Combivir + efavirens-armen (p = 0,002 og p = 0,088) ved henholdsvis uge 48 og 144.
Resistensanalyse blev udført på HIV-isolater fra alle patienter med > 400 kopier/mL HIV-1 RNA i uge 144, mens de var i studiemedicin eller efter behandlingskontakt. Genotypisk resistens over for efaviren, overvejende k103n-mutationen, var den mest almindelige form for resistens, der udviklede sig i begge behandlingsgrupper. Hos 68% (13/19) analyserede patienter i Truvada-gruppen og hos 72% (21/29) analyserede patienter i Combivir-gruppen. M184v-mutationen forbundet med resistens over for emtricitabin og lamivudin udviklede sig signifikant mindre hos de analyserede patienter i Truvada-gruppen 11% (2/19) sammenlignet med de analyserede patienter i Combivir-gruppen, 34% (10/29). To patienter i Combivir-gruppen udviklede thymidinanalogmutationer, specifikt d67n-eller K70R-mutationer i det omvendte transkriptase-gen. Ingen patienter i nogen af behandlingsgrupperne udviklede k65r-mutationen, som er forbundet med nedsat følsomhed over for Viread.

ipreks forsøg.

studiet var et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret multinationalt studie, der evaluerede Truvada hos 2499 HIV-seronegative mænd eller transkønnede kvinder, der har køn med mænd og med tegn på høj risikoadfærd for HIV-1-infektion. Bevis for højrisikoadfærd omfattede et af følgende, der blev rapporteret at have fundet sted op til seks måneder før undersøgelsesscreening: ingen kondombrug under anal samleje med en HIV-1-positiv partner eller en partner med ukendt HIV-status; anal samleje med mere end 3 køn partnere; udveksling af penge, gaver, husly eller medicin til anal køn; køn med mandlig partner og diagnose af seksuelt overført infektion; ingen konsekvent brug af kondomer med køn partner kendt for at være HIV-1 positiv.
alle forsøgspersoner modtog Månedlig HIV-1-test, rådgivning om risikoreduktion, kondomer og håndtering af seksuelt overførte infektioner. Af de 2499 tilmeldte modtog 1251 Truvada og 1248 fik placebo. Gennemsnitsalderen for forsøgspersoner var 27 år, 5% var Asiatiske, 9% sorte, 18% hvide og 72% latinamerikanske/ Latino.
forsøgspersoner blev fulgt i 4237 personår. Det primære resultatmål for undersøgelsen var forekomsten af dokumenteret HIV-serokonversion. Ved afslutningen af behandlingen blev der observeret emergent HIV-1-serokonversion hos 131 forsøgspersoner, hvoraf 48 forekom i Truvada-gruppen og 83 forekom i placebogruppen, hvilket indikerer en reduktion i risikoen på 42% (95% CI: 18% Til 60%).

i en post hoc-case-kontrolundersøgelse af plasma-og intracellulære lægemiddelniveauer hos omkring 10% af forsøgspersonerne syntes risikoreduktion at være den største hos forsøgspersoner med påviselig intracellulær tenofovir. Effekten var derfor stærkt korreleret med adhærens.

partnere PrEP forsøg.

Partners PrEP-studiet var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret 3-armstudie udført med 4758 serodiscordante heteroseksuelle par i Kenya og Uganda for at evaluere effekten og sikkerheden af TDF (N = 1589) og FTC/TDF (N = 1583) versus (parallel sammenligning) placebo (N = 1586) til forebyggelse af HIV-1-erhvervelse af den uinficerede partner.
alle forsøgspersoner modtog Månedlig HIV-1-test, evaluering af overholdelse, vurdering af seksuel adfærd og sikkerhedsevalueringer. Kvinder blev også testet månedligt for graviditet. Kvinder, der blev gravide under forsøget, havde studiemedicin afbrudt i graviditetens varighed og under amning. De ikke-inficerede forsøgspersoner var overvejende mænd (61-64% på tværs af studielægemiddelgrupper) og havde en gennemsnitlig alder på 33-34 år.
efter 7827 personårs opfølgning blev der rapporteret 82 nye HIV-1-serokonversioner med en samlet observeret seroincidensrate på 1,05 pr.100 personår. Af de 82 serokonversioner forekom 13 og 52 hos partnerpersoner randomiseret til henholdsvis Truvada og placebo. To af de 13 serokonversioner i Truvada-armen og 3 af de 52 serokonversioner i placebo-armen forekom hos kvinder under behandlingsafbrydelser i forbindelse med graviditet. Risikoreduktionen for Truvada i forhold til placebo var 75% (95% CI: 55% Til 87%). 10% af forsøgspersonerne syntes risikoreduktion at være den største hos forsøgspersoner med påviselig plasma tenofovir. Effekten var derfor stærkt korreleret med adhærens.

Viread (tenofovir).

påvisningen af fordelene ved Viread er baseret på analyser af HIV-1-RNA-niveauer i plasma og CD4-celletællinger i kontrollerede studier af Viread til behandling af voksne med Na-karruseller og til behandlingserfarne voksne.

behandlingserfarne patienter.

studie 907: tenofovir + standard baggrundsterapi (SBT) sammenlignet med placebo + SBT.

studie 907 var et 24 ugers dobbeltblindt placebokontrolleret multicenterstudie med Viread tilføjet til et stabilt baggrundsregime med antiretrovirale midler hos 550 behandlingserfarne patienter. Efter 24 ugers blindet studiebehandling blev alle patienter, der fortsatte i studiet, tilbudt åben Viread i yderligere 24 uger. Patienterne havde et gennemsnitligt CD4-celletal ved baseline på 427 celler / mm3 (interval 23-1.385), median plasma-HIV-RNA ved baseline på 2. 340 (interval 50-75. 000) kopier/mL, og den gennemsnitlige varighed af tidligere HIV-behandling var 5,4 år. Gennemsnitsalderen for patienterne var 42 år, 85% var mænd og 69% var kaukasiske, 17% sorte og 12% latinamerikanske.

ændringer fra baseline i log10 kopier / mL plasma HIV-1 RNA niveauer over tid op til uge 48 er vist i Figur 1.
procentdelen af patienter med HIV-RNA < 400 kopier/mL og resultater af patienter gennem 48 uger er opsummeret i tabel 15.
ved 24 ugers behandling var der en højere andel af patienterne i Viread-armen sammenlignet med placebo-armen med HIV RNA < 50 kopier/mL (henholdsvis 19% og 1%). Gennemsnitlig ændring i absolutte CD4-tal i uge 24 var +12 celler/mm3 for tenofovir-gruppen og -5 celler/mm3 for placebogruppen. Gennemsnitlig ændring i absolutte CD4-tal i uge 48 var +4 celler/mm3 for Viread-gruppen.

behandling af patienter med Na-Kurt.

studie 903: Viread + lamivudin + efaviren sammenlignet med stavudin + lamivudin + efavirensen.

Data gennem 144 uger er rapporteret for studie 903, et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret multicenterstudie, der sammenligner Viread (300 mg en gang dagligt) administreret i kombination med lamivudin og efaviren versus d4T, lamivudin og efaviren hos 600 antiretrovirale na-karruselpatienter. Patienterne havde en gennemsnitlig alder på 36 år (interval 18-64), 74% var mænd, 64% var kaukasiske og 20% var sorte. Det gennemsnitlige CD4-celletal ved baseline var 279 celler/mm3 (interval 3-956), og median plasma HIV-1-RNA ved baseline var 77.600 kopier/mL (interval 417-5.130. 000). Patienterne blev stratificeret efter HIV-1 RNA og CD4-tal ved baseline. Treogfyrre procent af patienterne havde virusbelastninger ved baseline > 100.000 kopier/mL, og 39% havde CD4-celletal < 200 celler/mm3. Behandlingsresultater gennem 144 uger er vist i tabel 16.
opnåelsen af plasma-HIV-1-RNA-koncentrationer på mindre end 400 kopier/mL ved uge 144 var den samme mellem de to behandlingsgrupper for populationen stratificeret ved baseline på basis af HIV-1-RNA-koncentration (kur eller> 100.000 kopier/mL) og CD4-celletal (< eller kur 200 celler/mm3). Gennem 144 ugers behandling opnåede og opretholdt 62% og 58% af patienterne i Viread-og d4T-armene henholdsvis bekræftet HIV-1 RNA < 50 kopier/mL. Den gennemsnitlige stigning i CD4-celletallet fra baseline var 263 celler / mm3 for Viread-armen og 283 celler/mm3 for D4T-armen.
andelen af patienter, der opnåede og opretholdt bekræftet HIV-RNA < 400 ved hjælp af intent to treat-analyse gennem 144 ugers behandling i studie 903, er vist i figur 2.
Genotypeanalyser af patienter med virologisk svigt viste, at udvikling af mutationer associeret med efavirin og lamivudin forekom hyppigst og uden forskel mellem behandlingsarmene. K65r-mutationen forekom hos 8 patienter i Viread-armen og hos 2 patienter i D4T-armen. Af de 8 patienter, der udviklede K65R i Viread-armen gennem 144 uger, forekom 7 af disse i de første 48 ugers behandling og den sidste i uge 96. Blandt disse patienter fik 5/8 patienter efterfølgende fuld virologisk kontrol (< 50 kopier/mL) efter skift til nye regimer, der omfattede en proteasehæmmer i kombination med nukleosid revers transkriptasehæmmere gennem en median på 155 ugers opfølgning. Fra både genotypiske og fænotypiske analyser var der ingen evidens for andre resistensveje over for Viread.

Genotypeanalyser af Viread hos patienter med tidligere antiretroviral behandling (studie 902 og 907).

det virologiske respons på Viread-behandling er blevet evalueret med hensyn til baseline viral genotype (n = 222) hos behandlingserfarne patienter, der deltog i forsøg 902 og 907. I begge disse undersøgelser havde 94% af de evaluerede deltagere hiv-isolater ved baseline, der udtrykte mindst en NRTI-mutation. Disse omfattede resistensmutationer associeret med lamivudin (M41L, D67N, K70R, L210V, T215Y/F eller K219K/E/n), den lamivudin/ abacavir-associerede mutation (M184V) og andre. Desuden havde størstedelen af de evaluerede deltagere mutationer forbundet med enten PI-eller NNRTI-brug. Virologiske responser for patienter i genotype-substudiet svarede til de samlede resultater i studie 902 og 907.
der blev udført flere sonderende analyser for at evaluere effekten af specifikke mutationer og mutationsmønstre på virologisk resultat. Beskrivelser af numeriske forskelle i HIV-RNA-respons er vist i tabel 17. På grund af det store antal potentielle sammenligninger blev der ikke udført statistisk test.
der blev observeret varierende grader af krydsresistens over for Viread fra allerede eksisterende mutationer, som syntes at afhænge af antallet og typen af mutationer. Viread-behandlede patienter, hvis HIV udtrykte 3 eller flere mutationer, der omfattede enten m41l eller l210v revers transkriptasemutation, viste reduceret respons på Viread-behandling; disse responser blev dog stadig forbedret sammenlignet med placebo. Tilstedeværelsen af d67n, K70R, T215Y/F eller k219k/E/n-mutationen så ikke ud til at påvirke respons på Viread-behandling. HIV-RNA-responserne efter antal og type af mutationer forbundet med baseline er vist i tabel 17.
i de protokoldefinerede analyser blev virologisk respons på Viread ikke reduceret hos patienter med HIV, der udtrykte den lamivudin/ abacavir-associerede m184v-mutation. Patienter med m184v-mutationen, der fik Viread, viste a -0.84 log10 kopier/mL fald i deres HIV-RNA i forhold til placebo. M184v-mutationen påvirkede ikke det gennemsnitlige HIV-RNA-respons på Viread-behandling. HIV-1 RNA-respons blandt disse patienter var varigt til og med uge 48.
der var begrænsede data om patienter, der udtrykte nogle primære nukleosid revers transkriptasehæmmermutationer og multidrugresistente mutationer ved baseline. Patienter, der udtrykte mutationer ved K65R (N = 6) eller L74V uden mutationer associeret med cidovudin (N = 6), syntes imidlertid at have reduceret virologisk respons på Viread.

tilstedeværelsen af mindst en hiv-proteasehæmmer eller non-nukleosid revers transkriptasehæmmermutation ved baseline så ikke ud til at påvirke det virologiske respons på Viread. Krydsresistens mellem Viread og HIV-proteasehæmmere er usandsynlig på grund af de forskellige involverede mål.

fænotypiske analyser af Viread hos patienter med tidligere antiretroviral behandling (studie 902 og 907).

det virologiske respons på Viread-behandling er blevet evalueret med hensyn til baseline-fænotype (N = 100) hos behandlingserfarne patienter, der deltog i forsøg 902 og 907. Fænotypeanalyse af HIV ved baseline fra patienter i studie 902 og 907 viste en sammenhæng mellem baseline-følsomhed over for Viread og respons på Viread-behandling. Tabel 18 opsummerer HIV-RNA-responset efter Viread-følsomhed ved baseline.

behandlingserfarne patienter.

studie 303: emtricitabin en gang dagligt + stabil baggrundsterapi (SBT) sammenlignet med lamivudin to gange dagligt + SBT.

studie 303 var et åbent, aktivt kontrolleret multicenterstudie på 48 uger, der sammenlignede emtricitabin (200 mg en gang dagligt) med lamivudin i kombination med D4T eller tsidovudin og en proteasehæmmer eller NNRTI hos 440 patienter, som var i behandling med et lamivudin indeholdende triple antiretroviralt lægemiddelregime i mindst 12 uger før studiestart, og som havde HIV-RNA-Karr 400 kopier/mL.
patienterne blev randomiseret 1:2 for at fortsætte behandlingen med lamivudin (150 mg to gange dagligt) eller for at skifte til emtricitabin (200 mg en gang dagligt). Alle patienter blev opretholdt på deres stabile baggrundsregime. Patienterne havde en gennemsnitlig alder på 42 år (interval 22-80), 86% var mænd, 64% kaukasiske, 21% afroamerikanere og 13% spansktalende. Patienterne havde et gennemsnitligt CD4-celletal ved baseline på 527 celler / mm3 (interval 37-1.909) og et median plasma-HIV-RNA ved baseline på 1,7 log10 kopier/mL (interval 1,7-4,0). Medianvarigheden af tidligere antiretroviral behandling var 27,6 måneder. Behandlingsresultater gennem 48 uger er vist i tabel 19.
den gennemsnitlige stigning i CD4-celletallet fra baseline var 29 celler/mm3 for emtricitabinarmen og 61 celler/mm3 for lamivudinarmen.

behandling af patienter med Na-Kurt.

studie 301a: emtricitabin en gang dagligt + didanosin en gang dagligt + efavirin en gang dagligt sammenlignet med stavudin to gange dagligt + didanosin en gang dagligt + efavirin en gang dagligt.

studie 301a var et 48 ugers dobbeltblindt, aktivt kontrolleret multicenterstudie, der sammenlignede emtricitabin (200 mg en gang dagligt) administreret i kombination med didanosin og efaviren versus d4T, didanosin og efaviren hos 571 antiretrovirale na-kurvepatienter. Patienterne havde en gennemsnitlig alder på 36 år (interval 18-69), 85% var mænd, 52% kaukasiske, 16% afroamerikanere og 26% spansktalende. Patienterne havde et gennemsnitligt CD4-celletal ved baseline på 318 celler/mm3 (interval 5-1.317) og et median plasma-HIV-RNA ved baseline på 4,9 log10 kopier/mL (interval 2,6-7,0). Otteogtredive procent af patienterne havde virusbelastninger ved baseline > 100.000 kopier/mL, og 31% havde CD4-celletal < 200 celler/mL. Behandlingsresultater gennem 48 uger er vist i tabel 20.
den gennemsnitlige stigning i CD4-celletallet fra baseline var 168 celler/mm3 for emtricitabin-armen og 134 celler/mm3 for D4T-armen.