G & h hvilke medicinske terapier er i øjeblikket tilgængelige til behandling af irritabelt tarmsyndrom?
MC de fleste af de aktuelt tilgængelige behandlingsmuligheder for irritabelt tarmsyndrom (IBS) fokuserer på at lindre individuelle symptomer. Patienter med forstoppelse-overvejende IBS (IBS-C) kan administreres osmotiske afføringsmidler, herunder polyethylenglycol stoffer; det er en af de mest almindelige typer af lægemidler, der anvendes til behandling af børn, der er i stand til at få børn.).
patienter med diarre-overvejende IBS (IBS-D) behandles med opioider; loperamid er standard over-the-counter medicin. Alosetron, en 5-HT3-antagonist, er et ældre lægemiddel, der blev godkendt til IBS-D. Det er vigtigt, at både eluksadolin og alosetron er forbundet med advarsler fra FDA om risici for pancreatitis, især hos patienter med henholdsvis tidligere cholecystektomi eller iskæmisk colitis.
medicin, der anvendes til behandling af smerter forbundet med IBS-D (dvs.antidepressiva og smertemodulatorer) virker centralt, hvilket betyder, at de virker i centralnervesystemet. Denne smertestillende tilgang virker på hjernen for at forsøge at reducere smerten i tarmen. Bemærk, disse medikamenter er ikke godkendt til behandling af smerter ved IBS og bruges således off-label.
symptomer, der drejer sig om oppustethed og udspiling, kan behandles med diæter, herunder oligo–, di-og monosaccharid-og polyoldiet med lav gæring, samt antibiotika og probiotika. Imidlertid, beviserne, der understøtter brugen af disse tilgange, er relativt begrænsede i betragtning af de små kliniske forsøg, hvor de er blevet testet, sammenlignet med de store forsøg, der har testet de andre tidligere nævnte farmakologiske midler.
G& H Hvorfor er der behov for nye terapier til IBS?
MC ny terapi er nødvendig især inden for smertelindring, da de medikamenter, der i øjeblikket er i brug, retter sig mod smertens sensoriske mekanismer i hjernen i modsætning til den smerte, der opstår i mave-tarmkanalen. Antidepressiva og centralt virkende analgetika kan påvirke funktionerne i centralnervesystemet, hvilket fører til ændringer i kognition, bevidsthedsniveau og somnolens, blandt andre potentielle bivirkninger. Smertemodulatorer eller analgetika, der overvejende, hvis ikke udelukkende, er målrettet mod mave-tarmkanalen (dvs.viscerale analgetika) snarere end centralnervesystemet ville være gavnligt.
G&h hvilke terapeutiske midler er i pipeline for IBS?
MC mindst 4 terapeutiske midler er nu i pipeline til behandling af IBS. Den første er en natrium / hydrogenbytterinhibitor (tenapanor) indiceret til patienter med IBS-C; tenapanor virker ved at hæmme natriumoptagelse i tyktarmslimhinden for at ændre fluiditeten af indholdet i tarmen. Et andet middel i rørledningen er en neurokinin-2-receptorantagonist (ibodutant, Menarini-gruppen) og anvender en visceral analgetisk tilgang til brug hos patienter med IBS-D. fase 2b-forsøg er afsluttet med denne medicin. Et tredje middel, der undersøges i øjeblikket i enkeltcenterundersøgelser i Europa, er histamin H1-receptorantagonist ebastin, der fungerer som et visceralt analgetikum baseret på proof-of-concept-undersøgelser hos dyr og mennesker. Der er andre nonsedating antihistaminics tilgængelige som over-the-counter medicin i USA. Hvis dette middel viser succes, har det potentialet til at reducere smertefølelse, der opstår i mave-tarmkanalen uden at forårsage centrale bivirkninger såsom sedation. Serum C4 eller serum FGF19) og tilbyder en diagnostisk tilgang til at identificere galdesyrediarre blandt patienter, der præsenterer med IBS-D. Der er nu ret gode beviser for, at 1 ud af 4 patienter med IBS-D har abnormiteter i galdesyremetabolisme eller absorption, og screening af blodprøver kan bruges til at identificere patienter, der har en abnormitet i galdesyrehomeostase eller syntese. Kolestyramin, colestipol, colesevelam ) eller en farnesoid-receptoragonist, såsom obeticholsyre (Ocaliva, Intercept), et lægemiddel, der i øjeblikket er godkendt til behandling af primær galdekolangitis. Denne kombinerede diagnostiske og terapeutiske tilgang vil indikere den optimale behandling for den enkelte patient, der har galdesyremalabsorption snarere end empirisk at behandle alle patienter og håbe på det bedste.
G& H Hvad viser forsøgsdata vedrørende sikkerheden af disse lægemidler og deres bivirkninger?
MC risikoen for iskæmisk colitis hos patienter behandlet med alosetron anslås at være omkring 1 ud af 800 patienter. Gennem FDA Bivirkningsrapporteringssystem, et overvågningsprogram oprettet af FDA, ser det ud til, at patienter, der behandles med eluksadolin, risikerer at udvikle pancreatitis, selvom forekomsten ikke er helt klar. Som et resultat udsendte FDA en advarsel tidligere i år om, at denne medicin ikke bør bruges til behandling af patienter med IBS-D, der har fået deres galdeblære fjernet. Det er dog muligt, at medicinen kan fremkalde pancreatitis, selv hos patienter, der stadig har deres galdeblære på plads; faktisk er pankreatitis en kendt negativ virkning af LARP-opioidreceptoragonister forårsaget af inducerende spasme af Oddi ‘ s sphincter. Generelt er det vigtigt at huske på, at IBS typisk ikke resulterer i tab af liv eller væsentlige negative konsekvenser eller sygelighed. De kliniske forsøg, der er udført, har lejlighedsvis identificeret bivirkninger med en hyppighed på kun 1 ud af 500 eller 1 ud af 1000 patienter. Der er således en klar mulighed, når man gennemfører et fase 3-forsøgsprogram med 1500 til 2000 patienter, at en relativt sjælden bivirkning muligvis ikke identificeres under forsøget.
G& H Hvordan sammenlignes disse terapier med hensyn til effektivitet?
MC fra et effektivitetsperspektiv er det min opfattelse, at de nyere godkendte lægemidler ser ud til at have relativt lignende virkning, især når man sammenligner dem ved hjælp af de samme kliniske forsøgsendepunkter. For eksempel er loperamid meget effektivt for diarre, men har ikke vist sig at være effektivt for smertekomponenten i IBS-D. imidlertid har eluksadolin, som er effektivt til behandling af diarre, ikke vist en signifikant effekt på smerte alene, selvom der er en effekt på det sammensatte endepunkt for smerte og diarre sammenlignet med placebo. Mens denne effekt på det sammensatte endepunkt kan antyde større fordel sammenlignet med loperamid, er det vigtigt at bemærke, at de ældre undersøgelser udført med loperamid aldrig vurderede det kombinerede endepunkt, og faktisk viste et forsøg fordel med loperamid ved smertelindring. Til behandling af diarre alene synes eluksadolin og Loperamid således at være ens.
relativ effektivitet af lægemidler til kronisk idiopatisk forstoppelse (snarere end IBS-C) blev vurderet ved hjælp af netværksmetaanalyse. Dette antydede, at de godkendte lægemidler lubiprostone, linaclotid, tegaserod, bisacodyl og natriumpikosulfat og de eksperimentelle lægemidler prucaloprid, velusetrag og elobiksibat har lignende virkning for primære endepunkter, som var mindst 3 komplette spontane tarmbevægelser (Csbm ‘ er) om ugen og en stigning over baseline med mindst 1 csbm om ugen. Med hensyn til guanylatcyclase-C-agonister eller chloridkanalaktivatorer til IBS-C (dvs.plecanatid, linaclotid, lubiprostone) er der lignende virkning til lindring af forstoppelse og muligvis lavere smertelindring med lubiprostone. Det er dog vigtigt at bemærke, at der ikke er nogen head-to-head sammenligninger af disse lægemidler. Således bestemmes behandlingsvalg ofte af, hvad patienten kan tolerere, og de bivirkninger, der er forbundet med hver medicin. Nogle undersøgelser har hævdet, at linaclotid forårsager mere diarre sammenlignet med plecanatid, men metoderne til vurdering af denne negative virkning var forskellige i forsøgene med disse 2 lægemidler, og en streng sammenligning kan ikke foretages. Derudover kan linaclotiddosis titreres lavere, hvis patienten oplever diarre, fordi der er 3 godkendte doser, der har en gavnlig effekt på forstoppelsen. Et antal patienter, der får lubiprostone, oplever kvalme, hvilket kan være en faktor til at bestemme, hvilken medicin der skal administreres til patienter med IBS-C.
G&H hvad mener du er de mest spændende mål i det nye behandlingslandskab?
MC jeg tror, at det største udækkede behov er smertekomponenten i IBS; derfor er de mål, der har været mest interessante for mig, neurokinin-2-receptorantagonisten (dvs.ibodutant) og histamin H1-receptorantagonisten (dvs. ebastin), som synes at være mere specifikke for perifere mål for visceral smerte. Disse nye områder vil forhåbentlig vise sig til gavnlige muligheder for behandling af patienter med smerter i forbindelse med IBS.
G&H hvad er galdesyrernes rolle hos patienter med IBS, og hvordan sammenligner de med brugen af biomarkører?
MC en systematisk gennemgang af litteraturen—baseret på undersøgelser fra mange lande—viser, at i gennemsnit 25% Til 33% af patienterne med IBS-D har tegn på enten øget galdesyresyntese eller galdesyremalabsorption. Tidligere ville patienter, der viste et dårligt respons på loperamid til behandling af diarre, få et forsøg med en sekvestrant for galdesyrer. Udfordringen var, at galdesyresekvestranter er uspecifikke og har andre virkninger, der muligvis ikke er relateret til bindende galdesyrer; hos en patient med symptomatisk fordel var det derfor ikke sikkert, om lægemidlet behandlede malabsorption af galdesyre. Tilgængeligheden af screeningsblodprøverne som biomarkører for galdesyremalabsorption (f.eks. fastende morgenserum C4 eller serum FGF19) kunne spille en vigtig rolle med hensyn til valg af patienter til galdesyresekvestrantbehandling. Der er også beviser fra undersøgelser udført på Mayo Clinic, at der er en undergruppe af patienter med IBS-C, der har en mangel på galdesyrer i deres tyktarm. Det er tænkeligt, at dette i fremtiden kan være en patientpopulation, hvor klinikere kunne supplere galdesyrer for at normalisere kolonfunktionen gennem virkningen af disse naturlige afføringsmidler. Et alternativ ville være en eksperimentel medicin, der hæmmer ileal galdesyretransportøren (f.eks.
G&H hvor hurtigt vil disse lægemidler være tilgængelige til klinisk brug?
MC de medikamenter, der i øjeblikket er i pipeline, er mindst 2 eller 3 år væk fra at være tilgængelige, fordi fase 3-forsøg skal afsluttes. Imidlertid tilbyder laboratorier nu måling af serum C4 og andre galdesyrebiomarkører, og galdesyrebindemidler, der er godkendt til andre indikationer, er tilgængelige.
G& H hvad er udfordringerne, der påvirker udviklingen af IBS-stoffer?
MC den største udfordring gennem de sidste årtier har været vanskeligheden ved at udvikle en proof-of-concept model for visceral smerte hos mennesker, der forudsiger, om et lægemiddel vil være effektivt i fase 2b og fase 3 kliniske forsøg. Feltet mangler i øjeblikket en effektiv, enkel model, hvor klinikere kan teste nye lægemiddelenheder i omhyggeligt udførte undersøgelser i laboratoriet for at se, om lægemidlerne har en effekt på visceral smerte. Det er sandsynligt, at dette har været afskrækkende for hurtigt at screene for effektiviteten af viscerale analgetika, og derfor er mange lægemidler kommet ind og ud af udvikling. For eksempel var talnetant og peksacerfont målrettet mod smertemekanismer gennem neurokinin – og kortikotropinfrigivende hormonreceptorer og gennemgik store fase 2b-eller fase 3-forsøg og viste sig til sidst ikke at være effektive.
G& H Hvad er prioriteterne for forskning på dette område?
MC et af de vigtigste områder, der kræver fortsat fokus, er lindring af visceral smerte og brugen af perifert aktive analgetika. Udviklingen af en proof-of-concept-model, der kan testes hos mennesker, ville også være en måde at fremme dette felt på.
Dr. Camilleri gennemfører industristøttede forskningsundersøgelser med alosetron, tegaserod, talnetant, peksacerfont, elobiksibat, prucaloprid, velusetrag, linaclotid og lubiprostone. Han har dog ingen personlige økonomiske konflikter.
foreslået læsning
Camilleri M. nye receptormål for medicinsk terapi i irritabelt tarmsyndrom. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(1):35-46.
Camilleri M, Boecksstaens G. diæt og farmakologisk behandling af mavesmerter i IBS. Tarm. 2017;66(5):966-974.
Camilleri M, Chang L. Udfordringer til den terapeutiske pipeline for irritabel tarmsyndrom: endepunkter og lovgivningsmæssige forhindringer. Gastroenterologi. 2008;135(6):1877-1891.
Peleman C, Camilleri M, Busciglio I, Burton D, Donato L, Sinsmeister AR. Colon transit og galdesyresyntese eller udskillelse hos patienter med irritabel tarmsyndrom-diarre uden galdesyre malabsorption. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):720-727.e1.
Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Donato L, Lueke A, Camilleri M. Galdesyremangel i undergruppen af patienter med irritabel tarmsyndrom med forstoppelse baseret på biomarkører i serum og fækale prøver . Clin Gastroenterol Hepatol. doi: 10.1016 / j. cgh.2017.06.039.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Carlson P, et al. Præstationsegenskaber ved serum C4-og fgf19-målinger for at udelukke diagnosen galdesyrediarre i IBS-diarre og funktionel diarre. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(6):581-588.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Shin A, Saenger A. metoder til diagnose af galdesyremalabsorption i klinisk praksis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(10):1232-1239.