Michael Scofield har sporet Gretchen Morgan (Jodi Lyn O ‘ Keefe) og James Vance (Chris Vance) til Los Angeles. Parret forhandler om “Scylla”, et kort/disk med vigtige virksomhedsdata, og fløjter dræber sin nuværende ejer i stedet for at betale for det. Før han og Gretchen kan afslutte deres operation, ankommer Michael og planlægger at dræbe dem som hævn for Sara Tancredis død. Gretchen hævder, at Sara er i live, men før hun kan sige noget andet, politiet ankommer som svar på et mord begået af fløjter. Gretchen har kopieret kortet, holdt originalen for sig selv og givet kopien til en virksomhedsrepræsentant på vej ud. Da generalen (Leon Russom) opdager dette, beordrer han, at Gretchen bliver dræbt.
Lincoln-huler (Dominic Purcell) er stadig i Panama med Sofia Lugo (Danay Garcia) og L. J.-huler (Marshall Allman), når Michael kalder ham. De diskuterer de nylige begivenheder i Sona: fangerne gjorde oprør, brændte stedet ned og tillod Theodore “T-Bag” Bagveld (Robert Knepper), Fernando Sucre (Amaury Nolasco) og Brad Bellick (vade Vilhelm) at flygte. Michael spørger også om, hvor sikker Lincoln er på, at Sara er død. Efter samtalen bliver Michael kontaktet af Aleksandr Mahone, der arbejder hemmeligt med Homeland Security for at ødelægge virksomheden. Nøglen til denne plan er kortet, kodenavnet “Scylla”, som indeholder oplysninger om alle virksomhedens agenter og operationer, men kan kun afkodes fra et ukendt anlæg. Sara er stadig i live, da hun angriber dem, dræber hende og henter den originale kopi af Scylla. For at lære sandheden rejser Michael til Chicago og kontakter Saras ven Bruce Bennett for at finde ud af, om Sara stadig er i live, men bliver fanget af politiet. I mellemtiden bliver Lincoln, Sofia og L. J. angrebet af en Firmaagent. Lincoln dræber morderen i en kamp og bliver arresteret af det panamanske politi. Mahone vender tilbage til sin families hjem for kun at opdage, at der er et politihegn uden for Pams hjem. I frygt for, at der kan være sket noget med Pam og Cameron, træder han hurtigt ud af bilen og løber mod huset, men politibetjenten stopper ham og fortæller ham “at du ikke vil gå derind”. Da han stadig er eftersøgt i USA, arresteres Mahone straks også.
Michael og Lincoln genforenes i varetægt af Agent Don Self (Michael Rapaport). Self er Homeland Security-agenten, der ikke kun arbejdede med fløjter, men med Aldo-huler (Anthony Denison) for at nedtage virksomheden. Kan ikke stole på folk inden for regeringen, Self arrangerer at få Michael og Lincoln til at være en del af en uofficiel, off-the-books operation for at genvinde Scylla fra virksomheden, med deres frihed garanteret, når det hele er overstået. Brødrene afviser tilbuddet. Bruce betaler deres kaution, og når de frigives, genforener han Michael med Sara, der har gemt sig for virksomheden i Chicago efter at være blevet tortureret af Gretchen. Da Michael, Lincoln og Sara angriber gruppen i deres hemmelige skjulested, beslutter de sig for at slutte sig til selfs team, idet de tror, at de kun kan være sikre, når virksomheden er ødelagt. Også indkaldt til holdet er Mahone, Bellick og Sucre – som blev fanget, mens de forsøgte at besøge Sucres baby pige.
i en delplot, T-Bag gør sin vej fra Panama til USA, på udkig efter Michael for at få sin hævn. Han forsøger at komme til San Diego efter retning skrevet i Fløjtler ‘ s fuglebog (som uden at han ved det, indeholder oplysninger om, hvor han skal afkode Scylla), men hans chauffører stjæler T-bags penge og opgiver ham i ørkenen med deres overvægtige ledsager.