Eine Zusammenfassung der wichtigsten histologischen Varianten von CEOT, die in der Literatur beschrieben wurden, ist in Tabelle 3 und eine Zusammenfassung der histochemischen und immunhistochemischen Färbeeigenschaften dieser verschiedenen Zelltypen in Tabelle 4 dargestellt. Neben diesen Hauptvarianten wurden auch andere, wie melaninhaltige Läsionen, beschrieben . Die gemeldete Variation der klinischen Ergebnisse kann ein Spektrum des biologischen Verhaltens bei CEOT darstellen, kann aber umgekehrt lediglich eine Gruppe heterogener Entitäten darstellen, die aus verschiedenen unten diskutierten Gründen zusammen als „Varianten“ von CEOT klassifiziert wurden.
Klare Zellvariante
1967 beschrieben Abrams und Howell den ersten Fall eines CEOT mit einer klaren Zellkomponente . Es folgten zahlreiche Fallberichte und Serien, von denen einige in Tabelle 3 zusammengefasst sind. Die meisten klarzelligen CEOTs sind intraossäre Läsionen und werden am häufigsten im Unterkiefer gefunden . Das Durchschnittsalter beträgt 44 Jahre, was 8 Jahre älter ist als bei herkömmlichen CEOT. Im Gegensatz zu herkömmlichen CEOT, gibt es eine weibliche Vorliebe und eine Assoziation mit unerupted Zähne gefunden wurde, in nur sechs der 24 Patienten, verglichen mit fast 50% der konventionellen CEOTs. Es wurde vorgeschlagen, dass klarzellige CEOTs klinisch aggressiver sind, da sie dazu neigen, den Kortex zu perforieren und häufiger als andere CEOT-Varianten wiederkehren .
In fast allen gemeldeten Fällen gab es Bereiche mit histologischen Merkmalen herkömmlicher CEOT, einschließlich polyedrischer Epithelzellen mit markanten interzellulären Brücken, amyloidähnlichem Material und Verkalkungen. Die klaren Zellen enthalten PAS-positives Material, das diastaselabil ist, mit Glykogen übereinstimmt und nicht mit Alcianblau färbt. Dieser Befund stimmt mit Vorschlägen überein, dass sich die klaren Zellen durch Epithelzellabbau bilden . Obwohl das Vorhandensein typischer Bereiche des konventionellen CEOT mit geringfügigen Zellatypien und dem Fehlen von Mitosen bei der Diagnose hilft, können spezielle Färbungen und Zytogenetik bei der endgültigen Diagnose hilfreich sein. CEOTs mit prominenten klaren Zellen müssen mit Vorsicht diagnostiziert werden, da viele klarzellige Neoplasmen bösartig sind und weitere Untersuchungen erforderlich sind, um klarzellige Malignome wie CCOC und andere Karzinome mit einer klaren Zellkomponente (z. B. renalen oder speicheligen Ursprungs) auszuschließen . Es ist unklar, inwieweit Schwierigkeiten bei der Unterscheidung von Klarzell-CEOTs von CCOC zu der berichteten offensichtlichen erhöhten Aggressivität von Klarzell-CEOT beigetragen haben.
Nicht verkalkte und Langerhans-zellreiche Varianten von CEOT
Die nicht verkalkte Variante von CEOT ist die am wenigsten berichtete Variante (Tabelle 3). Bisher wurden acht intraossäre Fälle und zwei extraossäre Fälle von nicht verkalktem CEOT gemeldet . Das Fehlen einer Verkalkung bei CEOT kann auf die relative Unreife der Läsion zurückzuführen sein, da langjährige Tumoren tendenziell mehr Verkalkungen aufweisen als junge, unterentwickelte . In einer Studie mit 19 Patienten mit CEOT von Azevedo et al., das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose war mit der Menge der Verkalkung verbunden; ältere Patienten zeigten mehr Verkalkungen . Diese Variante von CEOT erscheint normalerweise als strahlendurchlässiger Bereich auf Röntgenaufnahmen, der als odontogene Zyste falsch diagnostiziert werden kann.
Viele dieser Fälle enthalten Langerhans-Zellen (LC), bei denen es sich um Antigen-präsentierende Immunzellen handelt, die normalerweise im oralen Epithel vorkommen, aber auch in konventioneller CEOT in geringer Anzahl beschrieben wurden. Wenn reichlich vorhanden, werden LC-reiche Läsionen als eine Variante von CEOT angesehen . Sie erscheinen histologisch als klare Zellen, die Birbeck-Granulate enthalten, innerhalb des konventionellen Musters des Tumors aus polyedrischen Blättern von Epithelzellen und amyloidähnlichem Material. Fünf der bisher gemeldeten Fälle waren ohne damit verbundene Verkalkung, die alle bei Patienten asiatischer Herkunft auftraten . Es wurde jedoch ein Langerhans–zellreicher Fall mit Verkalkung bei einer schwarzen Person berichtet , der das Konzept in Frage stellt, dass ‚alle CEOTs mit einer Langerhans-Zellkomponente nicht verkalkte Varianten sind‘. Die Diagnose dieser Variante basiert entweder auf einer elektronenmikroskopischen Untersuchung der LC-Struktur oder einer positiven Färbung von LCs für S100 und CD1a . Die Naturgeschichte dieser Variante ist nicht gut beschrieben.
Die histologische Untersuchung war in allen gemeldeten Fällen von nicht verkalktem CEOT wichtig, um das Vorhandensein der klassischen Merkmale von Epithelschichten und amyloidähnlichem Material zu bewerten. In einem gemeldeten Fall gab es einen „schlecht differenzierten nicht verkalkten CEOT“ . Andere enthielten Langerhans-Zellen. Takata et al. berichtete über einen Fall mit einem histologischen Erscheinungsbild, das mit „Muster vier“ in den Ai-Ru-Subtypen des konventionellen CEOT übereinstimmt . Es wurde von Kaushal et al. dass sich die nicht verkalkte Variante von CEOT aggressiver verhält als verkalkte CEOTs . Dies stand jedoch im Gegensatz zu Vorschlägen aus früheren Studien, dass die meisten nicht verkalkten CEOTs Langerhans-Zellen enthalten, was auf eine weniger aggressive Läsion hindeuten könnte. Weitere Untersuchungen in nicht verkalkten CEOT-Fällen mit und ohne LCs sind erforderlich, um dieses Problem anzugehen. In jüngster Zeit wurde über die Art dieser nicht verkalkenden Langerhans-Zell-reichen Läsionen diskutiert . Dieses Problem wird später weiter untersucht.
Zystische / mikrozystische Variante
Kürzlich wurden eine Reihe von Berichten über zystische und mikrozystische Varianten von CEOT veröffentlicht. Der erste Bericht war von einer großen zystischen Läsion bei einem 15-jährigen Mann, in dem das Futter CEOT-Merkmale zeigte . Die Läsion war enukleiert. Eine Reihe ähnlicher Fälle wurde berichtet , und anschließend wurde auch eine mikrozystische Variante beschrieben . Bei dieser Läsion wurde ein pseudoglanduläres Erscheinungsbild in Verbindung mit einer ansonsten eher konventionellen CEOT-Histologie berichtet. Die Naturgeschichte dieser Läsionen ist nicht bekannt, aber es gab bisher keine Berichte über Rezidive.
Kombinierter CEOT-adenomatoider odontogener Tumor
Obwohl es sich nicht um eine Variante des CEOT handelt, ist der adenomatoide odontogene Tumor (AOT) in diesem Zusammenhang erwähnenswert, da einige CEOT-ähnliche Bereiche enthalten. AOT ist ein separater odontogener Tumor mit eigenen charakteristischen histologischen Merkmalen. 1983 Damm et al. berichtete über eine AOT, die CEOT-ähnliche Merkmale enthielt, und nannte sie ‚kombinierten epithelialen odontogenen Tumor‘ . Philipsen und Reichart berichteten von 24 AOTs mit einigen Bereichen CEOT-ähnlicher Komponenten . Keines dieser kombinierten AOTs / CEOT wurde von CEOT-ähnlichen Bereichen dominiert. Laut Ng und Siar unterschied sich das Verhalten dieser Formen von AOT nicht von dem der herkömmlichen AOT und deutete darauf hin, dass es sich um gutartige Hamartome handelte, ohne dass ein CEOT-ähnliches aggressives Verhalten nachgewiesen wurde . Daher sollten kombinierte CEOT-AOTs wie herkömmliche AOTs verwaltet werden.
Die Bezeichnung dieser Fälle als Varianten von CEOT hat zu einer dramatischen Erweiterung des histologischen Spektrums von Erscheinungen geführt, die unter das diagnostische Dach von CEOT fallen, weit über die ursprüngliche histologische Beschreibung hinaus . Darüber hinaus gibt es einige odontogene Tumoren, die nicht sehr gut in die diagnostischen Kriterien der bestehenden Klassifikation passen. Dies schließt eine Reihe von Läsionen ein, die Dentinoid und dispergierte Nester von Tumorzellen in einem hyalinisierten Stroma enthalten, die einige histologische Merkmale von CEOT aufweisen können. Dies wirft ein wichtiges Problem hinsichtlich der Nützlichkeit von Tumorunterklassifikationen auf, die sich inkrementell entwickeln, ohne periodische Überprüfung der Variationen des histologischen Erscheinungsbilds in anderen Tumoren und Integration neuer Erkenntnisse aus anderen molekularen Merkmalen, einschließlich Genomanalysen. Es wirft auch Fragen hinsichtlich der Nützlichkeit historischer Erhebungen von Varianten dieses Tumors auf, wie, angesichts des Fortschritts in der Biologie odontogener Tumoren, Einige Varianten, die als Teil der CEOT-Familie gekennzeichnet wurden, kann nicht so sein.
In dem vorliegenden Bericht wurden 26 sequentiell aufgenommene Fälle aus einem einzigen Diagnosedienst für Mund-, Kiefer- und Gesichtspathologie von 1975 bis 2017 analysiert. In diesen Fällen wurde eine unterschiedliche Histomorphologie beobachtet, aber die Indexdiagnose war CEOT oder CEOT wurde in die Differentialdiagnose einbezogen. Die gesamte Kohorte wurde unter Berücksichtigung einer Reihe anderer Entitäten überprüft, die seit der ursprünglichen Diagnose beschrieben wurden, insbesondere in den frühen Jahren der Kohorte. In einem Fall zeigte die Resektionsprobe eine odontogene Malignität mit Nekrose, einer hohen mitotischen Rate und Bereichen der Dedifferenzierung. Wir schlossen dies aus, da es nur begrenzte Hinweise auf CEOT in der Biopsie oder Resektion gab. Dies wirft jedoch das Problem des bösartigen CEOT auf, das wir bei der Überprüfung unseres diagnostischen Archivs nicht identifiziert haben. Eine kleine Anzahl von Einzelfallberichten wurde veröffentlicht, von denen die meisten Bereiche der konventionellen CEOT mit assoziierter maligner Transformation zeigen . Eine detaillierte Diskussion der diagnostischen Merkmale geht über den Rahmen dieser Überprüfung hinaus, dies ist jedoch, wie beim Ameloblastenkarzinom, mit Schwierigkeiten verbunden. Eine Kombination der Verwendung eines Proliferationsmarkers wie Ki67 mit histologischen Merkmalen der Malignität kann nützlich sein, dies wurde jedoch in einer Kohorte dieser Läsionen nicht bewertet.
In unserer Kohorte wurde das „klassische“ Erscheinungsbild, wie im ersten Pindborg-Papier beschrieben , nur in 13/26 Fällen (50%) gefunden. In unserer Serie definierten wir dies als einen Tumor, der die beschriebenen epithelialen Merkmale (polyedrische Zellen mit klaren Grenzen) aufweist und Amyloid enthält, gemäß der WHO-Klassifikation 2017 . Andere Merkmale wie Verkalkung und Kernpleomorphismus waren variabel vorhanden. Tumoren mit diesen histologischen Merkmalen weisen geringe Schwierigkeiten bei der Diagnose auf. Zwei andere Tumoren wurden als klarzelliges CEOT diagnostiziert, da sie, obwohl sie von einer klaren Zellpopulation dominiert wurden, auch Bereiche von „klassischem“ CEOT mit Amyloid enthielten.
Die wichtigste Differentialdiagnose bei Tumoren mit einer signifikanten klarzelligen Komponente ist das klarzellige odontogene Karzinom (CCOC). CCOC ist ein intraossäres malignes Neoplasma, das aus Blättern, Nestern und Schnüren von polygonalen bis runden klaren Zellen besteht, die normalerweise durch fibröse Septen getrennt sind und häufig periphere Palisaden aufweisen . Die läsionalen klaren Zellen sind normalerweise PAS-positiv, diastaseempfindlich und negativ für Mucicarmine (Mucin). Kongorot (Amyloid) ist ebenfalls negativ. Histologisch müssen CC-CEOTs, die wenige epitheliale Inseln mit klaren Zellen in einem eosinophilen homogenen Stroma enthalten, sorgfältig untersucht werden, um sie als CEOT zu bestätigen. Es ist obligatorisch, das Vorhandensein von Amyloid zur Bestätigung zu identifizieren. Metastasierende Tumoren, die klare Zellen enthalten, sind höchstwahrscheinlich Nierenzellkarzinome, klarzellige Brustkarzinome oder Schilddrüsenkarzinome, und daher sind Immunomarker wie RCC, CD10, PAX8, ER / PR, TTF-1 nützlich .
In schwierigen Fällen oder kleinen Biopsien kann die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) für die EWSR1-Genumlagerung verwendet werden, um dieses Dilemma zu lösen. Die EWSR1-Genumlagerung fehlt in CEOT und trennt CC-CEOT eindeutig von CCOC. Bilodeau et al. analysierte 12 CCCa und 8 CCOCs für EWSR-ATF1-FISCHE mit 92% bzw. 63% positiv. Die anschließende Kongorotfärbung ergab, dass zwei der CCOC, die für die EWSR1-Umlagerung negativ waren, Amyloid enthielten; Daher waren diese eher hypozelluläre CEOTs als CCOC mit hyalinisiertem Stroma . Ein Schlüsselelement in dieser Analyse ist die Verfügbarkeit von Gewebe, das nicht entkalkt wurde. Leider führte eine Kombination aus Nichtverfügbarkeit von FFPE-Blöcken, sehr altem Gewebe und einer hohen Häufigkeit der Entkalkung in unserer Kohorte dazu, dass EWRSR1-Umlagerungsstudien in unserer Kohorte entweder nicht möglich waren oder fehlschlugen.
In Fällen, in denen eine Differentialdiagnose nach Überprüfung vereinbart wurde, schlossen vier odontogenes Fibrom (OdF) und sklerosierendes odontogenes Karzinom als Differentialdiagnosen ein. Auf H& E ähneln diese Fälle „Muster 4“ in den von Ai-Ru et al. , mit Dominanz einer faserigen Stromakomponente. Die Schwierigkeiten bei der Unterscheidung dieser Entitäten wurden kürzlich in der Literatur diskutiert und sind sehr relevant, um die Probleme der Ungewissheit der nicht kalzifizierenden CEOT-Varianten anzugehen. Wie kürzlich von Ide et al. die Differentialdiagnose von odontogenem Fibrom (OdF) wurde in diesen Läsionen erhöht, und in der Tat gibt es viel zu vermuten (einschließlich eines Mangels an Rezidiv), dass sie odontogene Fibrome darstellen können, anstatt nicht verkalkende CEOTs. Dies wird in der von Eversole berichteten Fallserie verstärkt , in der eine kleine Anzahl der 65 beschriebenen OdFs sowohl ODAM-positive Amyloid- als auch Langerhans-Zellen enthielt. Es ist erwähnenswert, dass dieses Problem in der WHO-Klassifikation von 1971 in Bezug auf die Differentialdiagnose von nicht verkalkendem CEOT und zellulärem OdF aufgeworfen wurde .
Wir betrachteten das sklerosierende odontogene Karzinom in einigen Fällen als Differentialdiagnose (Tabelle 1). Dieser Tumor wurde nun der WHO-Klassifikation hinzugefügt , ist jedoch etwas umstritten, und es wurden keine klaren diagnostischen Kriterien festgelegt. In keinem dieser Fälle, in denen dies als Diagnose angesehen wurde, wurde eine perineurale Invasion beobachtet.
Drei dieser Fälle enthielten Dentinoid. Die Bedeutung davon ist unklar, aber in zwei Fällen haben wir das odontogene Karzinom mit Dentinoid in die Differentialdiagnose einbezogen, da diese Tumoren einige ähnliche Merkmale wie die Fallberichte dieser Entität aufwiesen . Dies wurde insbesondere in Fällen in Betracht gezogen, in denen die ursprüngliche Diagnose eher unsicher war, in denen CEOT eine vorgeschlagene Diagnose war, während anerkannt wurde, dass der Tumor schwer zu klassifizieren war. Dies deutet darauf hin, dass sich die Klassifizierung und das, was in den diagnostischen Aufgabenbereich von CEOT fällt, weiterentwickeln kann, wenn andere odontogene Entitäten beschrieben und ihre diagnostischen Kriterien festgelegt werden.