Consumer medicine information

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Tenofovir DF und Emtricitabin gehören zur pharmakotherapeutischen Gruppe der Nukleosid- und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (ATC-Code: J05AF30).

Wirkmechanismus.

Tenofovir DF ist ein azyklisches Nukleosidphosphonatdiesteranalogon von Adenosinmonophosphat. Tenofovir DF erfordert eine anfängliche Diesterhydrolyse zur Umwandlung in Tenofovir und anschließende Phosphorylierungen durch zelluläre Enzyme zur Bildung von Tenofovirdiphosphat. Tenofovirdiphosphat hemmt die Aktivität der reversen Transkriptase HIV-1 durch Konkurrenz mit dem natürlichen Substrat Desoxyadenosin-5′-Triphosphat und nach Einbau in die DNA durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Inhibitor der Säugetier-DNA-Polymerasen α, β und der mitochondrialen DNA-Polymerase γ.

Emtricitabin.

Emtricitabin, ein synthetisches Nukleosidanalogon von Cytidin, wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-5′-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-5′-triphosphat hemmt die Aktivität der reversen Transkriptase HIV-1, indem es mit dem natürlichen Substrat Desoxycytidin-5′-triphosphat konkurriert, indem es in die entstehende virale DNA eingebaut wird, was zu einem Kettenabbruch führt. Emtricitabin-5′-triphosphat ist ein schwacher Inhibitor der Säugetier-DNA-Polymerase α, β, ε und der mitochondrialen DNA-Polymerase γ.

Antivirale Aktivität in vitro.

Tenofovir DF plus Emtricitabin.

In Kombinationsstudien, in denen die antivirale In-vitro-Aktivität von Tenofovir und Emtricitabin zusammen untersucht wurde, wurden synergistische antivirale Wirkungen beobachtet. Additive bis synergistische Effekte wurden in Kombinationsstudien mit Proteaseinhibitoren, Integrase-Strang-Transfer-Inhibitoren und mit Nukleosid- und Nicht-Nukleosid-Analog-Inhibitoren der HIV-1-Reverse-Transkriptase beobachtet.

Tenofovir DF.

Die antivirale In-vitro-Aktivität von Tenofovir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in lymphoblastoiden Zelllinien, primären Monozyten/ Makrophagen-Zellen und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Die IC50-Werte (50% inhibitorische Konzentration) für Tenofovir lagen im Bereich von 0,04-8,5 Mikromolar. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Tenofovir in vitro gegen HIV-2 mit ähnlicher Wirksamkeit wie gegen HIV-1 wirksam ist.

Emtricitabin.

Die antivirale In-vitro-Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische HIV-Isolate wurde in lymphoblastoiden Zelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und mononukleären Zellen des peripheren Blutes untersucht. Der IC50-Wert für Emtricitabin lag im Bereich von 0,0013-0,64 Mikromolar (0,0003-0,158 Mikrogramm/ml). In Arzneimittelkombinationsstudien von Emtricitabin mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (Abacavir, 3TC, d4T, Zalcitabin, AZT), nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin) und Proteaseinhibitoren (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet. Emtricitabin zeigte in vitro antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Kladen A, C, D, E, F und G (IC50-Werte reichten von 0,007-0,075 Mikromolar) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (IC50-Werte reichten von 0,007-1,5 Mikromolar).

Prophylaktische Aktivität in einem nichtmenschlichen Primatenmodell der HIV-Übertragung.

Emtricitabin und Tenofovir DF.

Die prophylaktische Aktivität der Kombination von täglichem oralem Emtricitabin und Tenofovir DF wurde in einer kontrollierten Studie an Makaken untersucht, die 14 Wochen lang einmal wöchentlich mit SIV / HIV-1-Chimärvirus (SHIV) auf die rektale Oberfläche inokuliert wurden. Von den 18 Kontrolltieren infizierten sich 17 nach durchschnittlich 2 Wochen. Im Gegensatz dazu blieben 4 der 6 Tiere, die täglich mit oralem Emtricitabin und Tenofovir DF behandelt wurden, nicht infiziert, und die beiden tatsächlich aufgetretenen Infektionen waren signifikant auf 9 und 12 Wochen verzögert und zeigten eine reduzierte Virämie. Eine M184I-exprimierende FTC-resistente Variante trat bei 1 der 2 Makaken nach 3 Wochen fortgesetzter Arzneimittelexposition auf.

Aktivität des Antihepatitis-B-Virus in vitro.

Tenofovir DF.

Tenofovir hemmt die HBV-Produktion in HepG2 2.2.15 mit einem IC50-Wert von 1,1 Mikromolar.

Emtricitabin.

Emtricitabin hemmt die HBV-Produktion gegen Laborstämme von HBV mit IC50-Werten im Bereich von 0,01 bis 0,04 Mikromolar.

Arzneimittelresistenz.

Tenofovir DF.

HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir wurden in vitro selektiert. Diese Viren exprimierten eine K65R-Mutation in der reversen Transkriptase und zeigten eine 2-4-fache Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir. Darüber hinaus wurde eine K70E-Substitution in der reversen Transkriptase von HIV-1 durch Tenofovir ausgewählt und führt zu einer geringen Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin.

Tenofovir-resistente Isolate von HIV-1 wurden auch bei einigen Patienten gefunden, die mit Tenofovir DF in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen behandelt wurden. In der Behandlung naïve Patienten, die über 144 Wochen mit Tenofovir DF + Lamivudin + Efavirenz behandelt wurden, zeigten Virusisolate von 8/47 (17%) Patienten mit virologischem Versagen eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir. Bei naïven Patienten, die über einen Zeitraum von 144 Wochen mit Emtricitabin (Emtriva) + Tenofovir DF (Viread) + Efavirenz behandelt wurden, zeigte keines der HIV-Isolate von 19 Patienten, die auf Resistenz untersucht wurden, eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir oder das Vorhandensein der K65R-Mutation. Bei behandlungserfahrenen Patienten zeigten 14/304 (4,6%) der mit Tenofovir DF behandelten Patienten mit virologischem Versagen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir. Die genotypische Analyse der resistenten Isolate zeigte die K65R-Mutation im HIV-1-Reverse-Transkriptase-Gen.

Emtricitabin.

Emtricitabin-resistente HIV-Isolate wurden in vitro selektiert. Die genotypische Analyse dieser Isolate zeigte, dass die verringerte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin mit einer Mutation im HIV-Reverse-Transkriptase-Gen am Codon 184 assoziiert war, die zu einer Aminosäuresubstitution von Methionin durch Valin oder Isoleucin (M184V / I) führte.
Bei einigen Patienten, die mit Emtricitabin allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen behandelt wurden, wurden Emtricitabin-resistente HIV-Isolate nachgewiesen. In einer klinischen Studie wurden virale Isolate aus 37.5% der naïven Patienten mit virologischem Versagen zeigten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin. Die genotypische Analyse dieser Isolate zeigte, dass die Resistenz auf M184V / I-Mutationen im HIV-Reverse-Transkriptase-Gen zurückzuführen war. In einer zweiten Studie an naïven Patienten zeigte die Genotypisierung von Virusisolaten von 2/12 (17%) Patienten die Entwicklung der M184V / I-Mutation.

iPrEx-Testversion.

In einer klinischen Studie mit seronegativen HIV-1-Probanden (siehe Klinische Studien) wurden zum Zeitpunkt der Serokonversion bei 48 Probanden der Truvada-Gruppe und 83 Probanden der Placebo-Gruppe, die während der Studie mit HIV-1 infiziert wurden, keine Aminosäuresubstitutionen nachgewiesen, die mit einer Resistenz gegen Emtricitabin oder Tenofovir assoziiert waren. Es wurde beobachtet, dass zehn Probanden zum Zeitpunkt der Einschreibung HIV-1-infiziert waren. Die mit einer Resistenz gegen Emtricitabin assoziierten M184V/I-Substitutionen wurden bei 3 der 10 Probanden beobachtet (2 von 2 in der Truvada-Gruppe und 1 von 8 in der Placebo-Gruppe). Einer der beiden Probanden in der Truvada-Gruppe beherbergte Wildtyp-Virus bei der Einschreibung und entwickelte die M184V-Substitution 4 Wochen nach der Einschreibung. Das andere Subjekt hatte unbestimmte Resistenz bei der Einschreibung, aber es wurde festgestellt, dass die M184I-Substitution 4 Wochen nach der Einschreibung.

Partner PrEP-Studie.

In einer klinischen Studie mit seronegativen HIV-1-Patienten (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften, Klinische Studien) wurden zum Zeitpunkt der Serokonversion bei 12 Probanden in der Truvada-Gruppe, 15 Probanden in der Viread-Gruppe und 51 Probanden in der Placebo-Gruppe keine Varianten nachgewiesen, die Aminosäuresubstitutionen exprimieren, die mit einer Resistenz gegen Emtricitabin oder Tenofovir assoziiert sind. Es wurde beobachtet, dass zum Zeitpunkt der Einschreibung vierzehn Probanden HIV-1-infiziert waren (3 in der Truvada-Gruppe, 5 in der Viread-Gruppe und 6 in der Placebo-Gruppe). Einer der drei Probanden in der Truvada-Gruppe, der bei der Einschreibung mit dem Wildtyp-Virus infiziert war, wählte bis Woche 12 ein M184V-exprimierendes Virus aus. Zwei der fünf Probanden in der Viread-Gruppe hatten zum Zeitpunkt der Serokonversion Tenofovir-resistente Viren; Ein bei der Einschreibung mit dem Wildtyp-Virus infiziertes Subjekt entwickelte bis Woche 16 eine K65R-Substitution, während das zweite Subjekt nach Serokonversion in Woche 60 ein Virus hatte, das die Kombination von D67N- und K70R-Substitutionen exprimierte, obwohl das Ausgangsvirus nicht genotypisiert war und es unklar ist, ob die Resistenz auftrat oder übertragen wurde. Nach der Einschreibung hatten 4 Probanden (2 in der Viread-Gruppe, 1 in der Truvada-Gruppe und 1 in der Placebo-Gruppe) Virus-exprimierende K103N- oder V106A-Substitutionen, die eine hohe Resistenz gegen NNRTIs verleihen, aber nicht mit Tenofovir oder Emtricitabin assoziiert waren und möglicherweise im infizierenden Virus vorhanden waren.

Kreuzwiderstand.

Kreuzresistenz zwischen bestimmten Reverse-Transkriptase-Inhibitoren wurde erkannt.

Tenofovir DF.

Die K65R- und K70E-Substitutionen können auch durch Abacavir oder Didanosin ausgewählt werden und führen zu einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen plus Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin. Patienten mit HIV-1, die drei oder mehr Thymidinanalogon-assoziierte Mutationen (TAMs) exprimierten, die entweder die M41L- oder die L210W-Reverse-Transkriptase-Mutation enthielten, zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir DF. Multinukleosidresistentes HIV-1 mit einer T69S-Doppelinsertionsmutation in der reversen Transkriptase zeigte eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir.

Emtricitabin.

Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. HIV-1, das die K103N-Mutation enthielt, die mit einer Resistenz gegen NNRTIs assoziiert war, war anfällig für Emtricitabin.

Klinische Studien.

Die klinische Studie 934, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtriva und Viread in Kombination mit Efavirenz bei Erwachsenen mit Naïve-Behandlung nachgewiesen wurde, unterstützt die Anwendung von Truvada-Tabletten zur Behandlung von HIV-1-Infektionen. Zusätzliche unterstützende Daten stammen aus Studie 903, in der Lamivudin (3TC) und Tenofovir in Kombination zur Behandlung von naïven Erwachsenen angewendet wurden. In der klinischen Studie 303 zeigten Emtriva und Lamivudin vergleichbare Wirksamkeit, Sicherheit und Resistenzmuster als Teil von Multidrug-Regimen. Weitere Informationen zu diesen Studien finden Sie in den Produktinformationen für Viread und Emtriva. Die iPrEx-Studie und die PrEP-Studie unterstützen die Anwendung von Truvada zur Verringerung des HIV-1-Risikos.

Truvada.

Studie 934: Emtriva + Viread + Efavirenz im Vergleich zu Combivir (Lamivudin/ Zidovudin) + Efavirenz.

Studie 934 ist eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte multizentrische Studie, in der zwei verschiedene Dosierungsschemata bei 511 antiretroviral naïven HIV-1-infizierten Patienten verglichen wurden. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Emtriva + Viread in Kombination mit Efavirenz oder Combivir (Lamivudin/Zidovudin) in Kombination mit Efavirenz. Bei Patienten, die randomisiert Emtriva + Viread erhielten, wurden die beiden Arzneimittel in den ersten 96 Wochen einzeln verabreicht und dann in den Wochen 96 bis 144 auf Truvada (Fixdosiskombination) umgestellt, ohne Rücksicht auf die Nahrungsaufnahme.
Für die Aufnahme in die Studie, antiretrovirale Behandlung naïve erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) mit Plasma-HIV-RNA größer als 10.000 Kopien / ml, muss eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate haben, gemessen nach der Cockcroft-Gault-Methode von ≥ 50 ml / min, ausreichende hämatologische Funktion, Lebertransaminasen und Alaninaminotransferasen ≤ 3 ULN, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg / dl, Serumamylase ≤ 1,5 ULN und Serumphosphor ≥ 2,2 mg /dL. Ausschlusskriterien enthalten: eine neue AIDS-definierende Erkrankung, die innerhalb von 30 Tagen diagnostiziert wurde (außer auf der Grundlage von CD4-Kriterien), eine laufende Therapie mit nephrotoxischen Arzneimitteln oder Wirkstoffen, die mit Efavirenz interagierten, Schwangerschaft / Stillzeit, eine klinisch signifikante Nieren- / Knochenerkrankung oder eine maligne Erkrankung in der Vorgeschichte außer Kaposi-Sarkom oder Basalzellkarzinom oder eine Lebenserwartung von weniger als einem Jahr. Wenn Efavirenz-assoziierte Toxizitäten des Zentralnervensystems auftraten, könnte Nevirapin durch Efavirenz ersetzt werden. Patienten, die ihr ursprünglich zugewiesenes Behandlungsschema nach Woche 48 oder 96 und während des 30-tägigen Verlängerungsstudienfensters nicht erhielten, waren nicht berechtigt, die Behandlung bis Woche 96 bzw. 144 fortzusetzen.

Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 38 Jahren (Bereich 18 bis 80), 86% waren männlich, 59% waren Kaukasier und 23% waren schwarz. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn betrug 245 Zellen/mm3 (Bereich 2 bis 1191) und die mediane Plasma-HIV-1-RNA zu Studienbeginn betrug 5,01 log10 Kopien/ml (Bereich 3,56 bis 6,54). Die Patienten wurden nach CD4-Ausgangszahl stratifiziert (< oder ≥ 200 Zellen/mm3); 41% hatten CD4-Zellzahlen < 200 Zellen / mm3 und 51% der Patienten hatten Ausgangsviruslasten > 100.000 Kopien / ml. Die Behandlungsergebnisse nach 48 und 144 Wochen bei Patienten, die zu Studienbeginn keine Efavirenz-Resistenz aufwiesen, sind in Tabelle 14 dargestellt.
In dieser Studie war Emtriva + Viread in Kombination mit Efavirenz Lamivudin/ Zidovudin in Kombination mit Efavirenz in Bezug auf den primären und sekundären Endpunkt statistisch signifikant überlegen: Erreichen und Aufrechterhalten von HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml über 48 und 144 Wochen (Tabelle 14). Der Unterschied in den Anteilen der Responder zwischen der Emtriva + Viread-Gruppe und der Combivir-Gruppe betrug 11,4%, und das 95% -KI betrug 4,3% bis 18,6% (p = 0,002) in Woche 48 und ein Unterschied von 12,9% (95% -KI betrug 4,2% bis 21,6%, p = 0,004) in Woche 144.
Während der 48-wöchigen Therapie erreichten 80% bzw. 70% der Patienten im Emtriva + Viread- und im Lamivudin/Zidovudin-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Der Unterschied in den Anteilen der Responder zwischen der Emtriva + Viread-Gruppe und der Combivir-Gruppe betrug 9,1% und das 95% -KI betrug 1,6% bis 16,6% (p = 0.021) in Woche 48. Der Anteil der Patienten, die nach 144 Wochen Therapie ansprachen, war in der Truvada-Gruppe (64%) höher als in der Combivir-Gruppe (56%); p = 0, 082, ein Unterschied von 8, 1% und das 95% -KI betrug -0, 8% bis 17, 0%.
Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug 190 Zellen/mm3 bzw. 312 Zellen/mm3 im Emtriva + Viread + Efavirenz-Arm und 158 Zellen/mm3 bzw. 271 Zellen/mm3 im Combivir + Efavirenz-Arm (p = 0,002 bzw. p = 0,088) in Woche 48 bzw. 144.
Die Resistenzanalyse wurde an HIV-Isolaten aller Patienten mit > 400 Kopien / ml HIV-1-RNA in Woche 144 während der Studienmedikation oder nach dem Behandlungswechsel durchgeführt. Die genotypische Resistenz gegen Efavirenz, vorwiegend die K103N-Mutation, war die häufigste Form der Resistenz, die sich in beiden Behandlungsgruppen entwickelte. Resistenzen gegen Efavirenz traten bei 68% (13/19) der untersuchten Patienten in der Truvada-Gruppe und bei 72% (21/29) der untersuchten Patienten in der Combivir-Gruppe auf. Die M184V-Mutation, die mit einer Resistenz gegen Emtricitabin und Lamivudin assoziiert ist, entwickelte sich bei den untersuchten Patienten in der Truvada-Gruppe signifikant weniger (11% (2/19) als bei den untersuchten Patienten in der Combivir-Gruppe (34% (10/29)). Zwei Patienten in der Combivir-Gruppe entwickelten Thymidin-Analogmutationen, insbesondere D67N- oder K70R-Mutationen im Reverse-Transkriptase-Gen. Kein Patient in beiden Behandlungsgruppen entwickelte die K65R-Mutation, die mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Viread assoziiert ist.

iPrEx-Testversion.

Die iPrEx-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale Studie zur Bewertung von Truvada bei 2499 seronegativen HIV-Männern oder Transgender-Frauen, die Sex mit Männern haben und ein hohes Risiko für eine HIV-1-Infektion aufweisen. Der Nachweis eines Hochrisikoverhaltens umfasste einen der folgenden Fälle, von denen berichtet wurde, dass sie bis zu sechs Monate vor dem Screening der Studie aufgetreten sind: keine Verwendung von Kondomen während des Analverkehrs mit einem HIV-1-positiven Partner oder einem Partner mit unbekanntem HIV-Status; Analverkehr mit mehr als 3 Sexpartner; Austausch von Geld, Geschenke, Unterkunft oder Drogen für Anal Sex; sex mit einem männlichen Partner und Diagnose einer sexuell übertragbaren Infektion; Keine konsequente Verwendung von Kondomen mit einem HIV-1-positiven Sexualpartner.
Alle Probanden erhielten monatliche HIV-1-Tests, Beratung zur Risikominderung, Kondome und Behandlung sexuell übertragbarer Infektionen. Von den 2499 eingeschriebenen erhielten 1251 Truvada und 1248 Placebo. Das Durchschnittsalter der Probanden betrug 27 Jahre, 5% waren Asiaten, 9% schwarz, 18% weiß und 72% Hispanic / Latino.
Probanden wurden für 4237 Personenjahre beobachtet. Das primäre Endpunktmaß für die Studie war die Inzidenz einer dokumentierten HIV-Serokonversion. Am Ende der Behandlung wurde bei 131 Probanden eine emergente HIV-1-Serokonversion beobachtet, von denen 48 in der Truvada-Gruppe und 83 in der Placebo-Gruppe auftraten, was auf eine Risikoreduktion von 42% (95% -KI: 18% bis 60%) hinweist.
In einer Post-hoc-Fallkontrollstudie zu Plasma- und intrazellulären Wirkstoffspiegeln bei etwa 10% der Studienteilnehmer schien die Risikoreduktion bei Probanden mit nachweisbarem intrazellulärem Tenofovir am größten zu sein. Die Wirksamkeit korrelierte daher stark mit der Adhärenz.

Partner PrEP-Studie.

Die Partners PrEP-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 3-armige Studie, die an 4758 serodiskordanten heterosexuellen Paaren in Kenia und Uganda durchgeführt wurde, um die Wirksamkeit und Sicherheit von TDF (N = 1589) und FTC / TDF (N = 1583) im Vergleich zu (Parallelvergleich) Placebo (N = 1586) bei der Verhinderung des HIV-1-Erwerbs durch den nicht infizierten Partner zu bewerten.
Alle Probanden erhielten monatliche HIV-1-Tests, Bewertung der Adhärenz, Bewertung des Sexualverhaltens und Sicherheitsbewertungen. Frauen wurden auch monatlich auf Schwangerschaft getestet. Frauen, die während der Studie schwanger wurden, hatten Studienmedikamente für die Dauer der Schwangerschaft und während des Stillens unterbrochen. Die nicht infizierten Partnersubjekte waren überwiegend männlich (61-64% über die Studienmedikamente hinweg) und hatten ein Durchschnittsalter von 33-34 Jahren.

Nach 7827 Personenjahren Follow-up wurden 82 emergente HIV-1-Serokonversionen berichtet, mit einer insgesamt beobachteten Seroinzidenzrate von 1,05 pro 100 Personenjahre. Von den 82 Serokonversionen traten 13 und 52 bei Partnerpersonen auf, die randomisiert Truvada bzw. Placebo erhielten. Zwei der 13 Serokonversionen im Truvada-Arm und 3 der 52 Serokonversionen im Placebo-Arm traten bei Frauen während Behandlungsunterbrechungen während der Schwangerschaft auf. Die Risikoreduktion für Truvada im Vergleich zu Placebo betrug 75% (95% -KI: 55% bis 87%). In einer Post-hoc-Fallkontrollstudie zu den Plasmaspiegeln von Arzneimitteln bei etwa 10% der Studienteilnehmer schien die Risikoreduktion bei Probanden mit nachweisbarem Plasma-Tenofovir am größten zu sein. Die Wirksamkeit korrelierte daher stark mit der Adhärenz.

Viread (Tenofovir).

Der Nachweis des Nutzens von Viread basiert auf Analysen der HIV-1-RNA-Plasmaspiegel und der CD4-Zellzahl in kontrollierten Studien mit Viread bei naïven und behandlungserfahrenen Erwachsenen.

Behandlungserfahrene Patienten.

Studie 907: Tenofovir + Standard-Hintergrundtherapie (SBT) im Vergleich zu Placebo + SBT.

Studie 907 war eine 24-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Studie mit Viread in Kombination mit einem stabilen Hintergrundregime antiretroviraler Wirkstoffe bei 550 behandlungserfahrenen Patienten. Nach 24-wöchiger verblindeter Studienbehandlung wurde allen Patienten, die die Studie fortsetzten, Viread für weitere 24 Wochen offen angeboten. Die Patienten hatten eine mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn von 427 Zellen / mm3 (Bereich 23-1.385), eine mediane Plasma-HIV-RNA zu Studienbeginn von 2.340 (Bereich 50-75.000) Kopien / ml und die mittlere Dauer der vorherigen HIV-Behandlung betrug 5,4 Jahre. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 42 Jahre, 85% waren männlich und 69% waren Kaukasier, 17% schwarz und 12% Hispanic.
Veränderungen der HIV-1-RNA-Plasmaspiegel von log10 Kopien/ml im Vergleich zum Ausgangswert im Zeitverlauf bis Woche 48 sind in Abbildung 1 dargestellt.
Der Prozentsatz der Patienten mit HIV-RNA < 400 Kopien / ml und die Ergebnisse der Patienten über 48 Wochen sind in Tabelle 15 zusammengefasst.
Nach 24 Wochen Therapie war der Anteil der Patienten im Viread-Arm höher als im Placebo-Arm mit HIV-RNA < 50 Kopien/ml (19% bzw. 1%). Die mittlere Veränderung der absoluten CD4-Werte in Woche 24 betrug +12 Zellen/mm3 für die Tenofovir-Gruppe und -5 Zellen/mm3 für die Placebo-Gruppe. Die mittlere Veränderung der absoluten CD4-Werte in Woche 48 betrug in der Viread-Gruppe +4 Zellen/mm3.

Behandlung naïve Patienten.

Studie 903: Viread + Lamivudin + Efavirenz im Vergleich zu Stavudin + Lamivudin + Efavirenz.

Für Studie 903, eine doppelblinde, aktiv kontrollierte multizentrische Studie, in der Viread (300 mg einmal täglich) in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz mit d4T, Lamivudin und Efavirenz bei 600 antiretroviralen naïven Patienten verglichen wurde, wurden Daten über einen Zeitraum von 144 Wochen berichtet. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 36 Jahren (Bereich 18-64), 74% waren männlich, 64% waren Kaukasier und 20% waren schwarz. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn betrug 279 Zellen / mm3 (Bereich 3-956) und die mediane Plasma-HIV-1-RNA zu Studienbeginn betrug 77.600 Kopien / ml (Bereich 417-5.130.000). Die Patienten wurden nach HIV-1-RNA und CD4-Zahl zu Studienbeginn stratifiziert. Dreiundvierzig Prozent der Patienten hatten Ausgangsviruslasten > 100.000 Kopien / ml und 39% hatten CD4-Zellzahlen < 200 Zellen / mm3. Die Behandlungsergebnisse über 144 Wochen sind in Tabelle 16 dargestellt.
Das Erreichen von HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen von weniger als 400 Kopien / ml in Woche 144 war zwischen den beiden Behandlungsgruppen für die Population, die zu Studienbeginn auf der Grundlage der HIV-1-RNA-Konzentration (≤ oder > 100.000 Kopien / ml) und der CD4-Zellzahl (< oder ≥ 200 Zellen / mm3) geschichtet war, ähnlich. Während der 144-wöchigen Therapie erreichten 62% und 58% der Patienten im Viread- und d4T-Arm eine bestätigte HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug 263 Zellen/mm3 im Viread-Arm und 283 Zellen/mm3 im d4T-Arm.
Der Anteil der Patienten, die eine bestätigte HIV-RNA < 400 unter Verwendung einer Intent-to-Treat-Analyse über 144 Behandlungswochen in Studie 903 erreichten und aufrechterhielten, ist in Abbildung 2 dargestellt.
Genotypische Analysen von Patienten mit virologischem Versagen zeigten, dass die Entwicklung von Efavirenz-assoziierten und Lamivudin-assoziierten Mutationen am häufigsten und ohne Unterschied zwischen den Behandlungsarmen auftrat. Die K65R-Mutation trat bei 8 Patienten im Viread-Arm und bei 2 Patienten im d4T-Arm auf. Von den 8 Patienten, die im Viread-Arm über 144 Wochen hinweg K65R entwickelten, traten 7 in den ersten 48 Behandlungswochen und die letzte in Woche 96 auf. Unter diesen Patienten erlangten 5/8 Patienten anschließend die vollständige virologische Kontrolle (< 50 Kopien / ml), nachdem sie auf neue Behandlungsschemata umgestellt hatten, die einen Proteaseinhibitor in Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren über einen Median von 155 Wochen enthielten Follow-up. Sowohl aus genotypischen als auch aus phänotypischen Analysen ergaben sich keine Hinweise auf andere Resistenzwege gegen Viread.

Genotypische Analysen von Viread bei Patienten mit vorheriger antiretroviraler Therapie (Studie 902 und 907).

Das virologische Ansprechen auf die Viread-Therapie wurde in Bezug auf den viralen Ausgangsgenotyp (n = 222) bei behandlungserfahrenen Patienten, die an den Studien 902 und 907 teilnahmen, untersucht. In beiden Studien hatten 94% der untersuchten Teilnehmer HIV-Isolate zu Studienbeginn, die mindestens eine NRTI-Mutation exprimierten. Dazu gehörten Resistenzmutationen im Zusammenhang mit Zidovudin (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F oder K219Q / E / N), die Lamivudin / Abacavir-assoziierte Mutation (M184V) und andere. Darüber hinaus hatte die Mehrheit der untersuchten Teilnehmer Mutationen, die entweder mit der Verwendung von PI oder NNRTI assoziiert waren. Das virologische Ansprechen der Patienten in der Genotyp-Teilstudie entsprach den Gesamtergebnissen in den Studien 902 und 907.
Es wurden mehrere explorative Analysen durchgeführt, um die Auswirkungen spezifischer Mutationen und Mutationsmuster auf das virologische Ergebnis zu bewerten. Beschreibungen der numerischen Unterschiede in der HIV-RNA-Antwort sind in Tabelle 17 dargestellt. Aufgrund der großen Anzahl potenzieller Vergleiche wurden keine statistischen Tests durchgeführt.
Es wurden unterschiedliche Grade der Kreuzresistenz gegen Viread aufgrund bereits bestehender Zidovudin-assoziierter Mutationen beobachtet, die von der Anzahl und Art der Mutationen abzuhängen schienen. Mit Viread behandelte Patienten, deren HIV 3 oder mehr Zidovudin-assoziierte Mutationen exprimierte, die entweder die M41L- oder die L210W-Reverse-Transkriptase-Mutation enthielten, zeigten ein vermindertes Ansprechen auf die Viread-Therapie; diese Reaktionen waren jedoch im Vergleich zu Placebo immer noch verbessert. Das Vorhandensein der D67N-, K70R-, T215Y/F- oder K219Q/E/N-Mutation schien das Ansprechen auf die Viread-Therapie nicht zu beeinflussen. Die HIV-RNA-Antworten nach Anzahl und Art der Zidovudin-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn sind in Tabelle 17 aufgeführt.
In den protokolldefinierten Analysen war das virologische Ansprechen auf Viread bei HIV-Patienten, die die Lamivudin/ Abacavir-assoziierte M184V-Mutation exprimierten, nicht verringert. In Abwesenheit von Zidovudin-assoziierten Mutationen zeigten Patienten mit der M184V-Mutation, die Viread erhielten, eine -0.84 log10 Kopien / ml Abnahme ihrer HIV-RNA im Vergleich zu Placebo. In Gegenwart von Zidovudin-assoziierten Mutationen beeinflusste die M184V-Mutation die mittleren HIV-RNA-Reaktionen auf die Viread-Behandlung nicht. Das HIV-1-RNA-Ansprechen dieser Patienten war bis Woche 48 anhaltend.

Es gab begrenzte Daten zu Patienten, die zu Studienbeginn einige primäre Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitormutationen und multiresistente Mutationen exprimierten. Patienten, die Mutationen an K65R (N = 6) oder L74V ohne Zidovudin-assoziierte Mutationen (N = 6) exprimierten, schienen jedoch ein reduziertes virologisches Ansprechen auf Viread zu haben.
Das Vorhandensein mindestens eines HIV-Proteaseinhibitors oder einer nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor-Mutation zu Studienbeginn schien das virologische Ansprechen auf Viread nicht zu beeinflussen. Eine Kreuzresistenz zwischen Viread und HIV-Proteaseinhibitoren ist aufgrund der unterschiedlichen beteiligten Enzymziele unwahrscheinlich.

Phänotypische Analysen von Viread bei Patienten mit vorheriger antiretroviraler Therapie (Studie 902 und 907).

Das virologische Ansprechen auf die Viread-Therapie wurde in Bezug auf den Ausgangsphänotyp (N = 100) bei behandlungserfahrenen Patienten, die an den Studien 902 und 907 teilnahmen, untersucht. Die phänotypische Analyse der HIV-Ausgangswerte von Patienten in den Studien 902 und 907 zeigte eine Korrelation zwischen der Empfindlichkeit gegenüber Viread zu Studienbeginn und dem Ansprechen auf die Viread-Therapie. Tabelle 18 fasst das HIV-RNA-Ansprechen nach Viread-Suszeptibilität zu Studienbeginn zusammen.

Behandlungserfahrene Patienten.

Studie 303: Emtricitabin einmal täglich + stabile Hintergrundtherapie (SBT) im Vergleich zu Lamivudin zweimal täglich + SBT.

Studie 303 war eine 48-wöchige, offene, aktiv kontrollierte multizentrische Studie, in der Emtricitabin (200 mg einmal täglich) mit Lamivudin in Kombination mit d4T oder Zidovudin und einem Proteasehemmer oder NNRTI bei 440 Patienten verglichen wurde, die mindestens 12 Wochen vor Studienbeginn ein Lamivudin-haltiges dreifaches antiretrovirales Arzneimittel erhielten und eine HIV-RNA ≤ 400 Kopien / ml aufwiesen.
Patienten wurden randomisiert 1:2 die Therapie mit Lamivudin (150 mg zweimal täglich) fortzusetzen oder auf Emtricitabin (200 mg einmal täglich) umzusteigen. Alle Patienten erhielten ihr stabiles Hintergrundregime. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 42 Jahren (Bereich 22-80), 86% waren männlich, 64% Kaukasier, 21% Afroamerikaner und 13% Hispanic. Die Patienten hatten eine mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn von 527 Zellen/mm3 (Bereich 37-1.909) und eine mediane Plasma-HIV-RNA zu Studienbeginn von 1,7 log10 Kopien/ml (Bereich 1,7-4,0). Die mediane Dauer der vorangegangenen antiretroviralen Therapie betrug 27,6 Monate. Die Behandlungsergebnisse über 48 Wochen sind in Tabelle 19 dargestellt.
Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug 29 Zellen/mm3 im Emtricitabin-Arm und 61 Zellen/mm3 im Lamivudin-Arm.

Behandlung naïve Patienten.

Studie 301A: Emtricitabin einmal täglich + Didanosin einmal täglich + Efavirenz einmal täglich im Vergleich zu Stavudin zweimal täglich + Didanosin einmal täglich + Efavirenz einmal täglich.

Studie 301A war eine 48-wöchige doppelblinde, aktiv kontrollierte multizentrische Studie, in der Emtricitabin (200 mg einmal täglich) in Kombination mit Didanosin und Efavirenz mit d4T, Didanosin und Efavirenz bei 571 antiretroviralen naïven Patienten verglichen wurde. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 36 Jahren (Bereich 18-69), 85% waren männlich, 52% Kaukasier, 16% Afroamerikaner und 26% Hispanic. Die Patienten hatten eine mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn von 318 Zellen/mm3 (Bereich 5-1.317) und eine mediane Plasma-HIV-RNA zu Studienbeginn von 4,9 log10 Kopien/ml (Bereich 2,6-7,0). Achtunddreißig Prozent der Patienten hatten Ausgangsviruslasten > 100.000 Kopien / ml und 31% hatten CD4-Zellzahlen < 200 Zellen / ml. Die Behandlungsergebnisse über 48 Wochen sind in Tabelle 20 dargestellt.
Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug 168 Zellen/mm3 im Emtricitabin-Arm und 134 Zellen/mm3 im d4T-Arm.