Nachdem ich mit Paracelsus ‚Beobachtung begonnen habe, dass „nur die Dosis bestimmt, dass ein Ding kein Gift ist“, gefolgt von Diskussionen über chemische Affinität und das Gesetz der Massenwirkung, komme ich jetzt zu Dosis-Wirkungs-Kurven.
Der Begriff „Dosis-Wirkungs-Kurve“ wird häufig synonym mit dem verwandten Begriff „Konzentrations-Wirkungs-Kurve“ verwendet. Ersteres sollte eigentlich der Darstellung des Verhältnisses zwischen der verabreichten Dosis eines Arzneimittels und seiner beobachteten Wirkung bei einem ganzen Tier oder Menschen vorbehalten sein. Da erwartet wird, dass die Steady-State-Dosis eines Arzneimittels eine konstante Beziehung zur Steady-State-Konzentration am Wirkungsort aufweist, an dem der gemessene Effekt auftritt, wird die In-vivo-Beziehung zwischen Dosis und Wirkung (die Dosis-Wirkungs-Kurve) im Allgemeinen als Surrogat für die Beziehung zwischen der Konzentration des Arzneimittels an seinem Wirkort und seiner Wirkung (die Konzentrations-Wirkungs-Kurve) angesehen. Konzentrations-Wirkungs-Kurven können durch In vitro- oder ex vivo-Messungen erzeugt werden, können jedoch in der Regel nicht am intakten Tier gemessen werden, da die Konzentration am Wirkungsort mit seltenen Ausnahmen normalerweise nicht bekannt ist. Eine Konzentrations-Wirkungs-Kurve kann jedoch erzeugt werden, wenn die Plasmawirkstoffkonzentration als Surrogat für die Konzentration am Wirkungsort verwendet wird. Herkömmlicherweise werden die Kurven unter Verwendung einer logarithmischen Skala für die Konzentration oder Dosis aufgetragen – sogenannte Log-Dosis-Wirkungs-Kurven.
Dosisbezogene und konzentrationsbezogene Ansprechdaten tauchten im späten 18.Jahrhundert auf, obwohl sie häufig in Tabellen ohne begleitende Diagramme und im Allgemeinen ohne mathematische Analyse veröffentlicht wurden. Darüber hinaus wurde beim Plotten im Allgemeinen eine lineare Dosisskala verwendet. Das früheste mir bekannte Beispiel, bei dem die Reaktion gegen den Logarithmus der Konzentration aufgetragen wurde, wurde 1926 veröffentlicht, als Alfred Joseph Clark (1885-1941), damals Professor für Pharmakologie am University College in London und im Begriff, Professor für Materia Medica an der Edinburgh University zu werden, die Wirkung von Acetylcholin auf das Herz und den M. rectus abdominis demonstrierte (Abbildung 1). In seinem 1933 Lehrbuch, Wirkungsweise von Medikamenten auf Zellen, und anderswo, Clark beschrieben viele solcher Effekte, mit dem Begriff „Konzentration Aktionskurven“, wie andere zuvor getan hatte.
Die früheste Instanz der „Dosis-Wirkungs-Kurve“ im Oxford English Dictionary stammt aus dem Jahr 1940, obwohl das Wörterbuch auch ein Beispiel von 1932 für „Dosierung / Wirkungs-Beziehung“ aus dem Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology auflistet. Es gibt jedoch eine frühere Instanz der „Dosis-Wirkungs-Kurve“ in einem Artikel in den Proceedings der Royal Society of London. Series B, Biological Science, on the effects of an extract of bovine pituitary on rabbit thyroid glands, datiert vom 1. Mai 1936 (Abbildung 2).
Der Begriff „Dosis-Wirkungs-Kurve“ wird viel häufiger verwendet als der Begriff „Konzentrations-Wirkungs-Kurve“, wie aus einer Analyse der Häufigkeiten hervorgeht, mit denen die Begriffe in veröffentlichten Artikeln erscheinen, die in PubMed indiziert sind (Abbildung 3, mittleres Feld). Das Muster ist ungewöhnlich. Obwohl Konzentrations-Wirkungs- und Dosis-Wirkungs-Kurven seit vielen Jahren bekannt waren, wurden bis 1975 nur wenige Arbeiten veröffentlicht (zumindest in in PubMed indizierten Zeitschriften), als es zu einem plötzlichen Anstieg mit einem Höhepunkt kam etwa 1990, gefolgt von einem Rückgang und dann einem Plateau. Dies steht im Gegensatz zu der üblichen Art von Muster, die man bei der Suche nach bestimmten wissenschaftlichen Begriffen erwartet — eine monotone Zunahme. Siehe zum Beispiel meine Diskussion über Biomarker.
Wie können wir die sinkenden Zahlen nach 1990 erklären? Publikationsverzerrungen könnten eine Rolle gespielt haben, da Pharmaunternehmen weiterhin Dosis-Wirkungs-Kurven für neue Arzneimittel erstellt haben, ohne sie zu veröffentlichen. Das obere Feld in Abbildung 3 legt jedoch eine andere, zumindest teilweise Erklärung nahe. Es zeigt die Anzahl der in PubMed indizierten Artikel, die einen Begriff im Zusammenhang mit der Dosisreaktion enthalten haben, z. B. „Dosis-Wirkungs-Verhältnis“. Da die jährliche Häufigkeit solcher Begriffe nach 1990 weiter zunimmt und nach etwa 2000 sogar noch schneller zunimmt, deutet dies darauf hin, dass die Idee der Dosis-Wirkungs-Beziehung weiterhin Beachtung gefunden hat, obwohl die Kurven selbst möglicherweise seltener aufgetragen werden. Dies wiederum deutet auf eine Art Greshams Gesetz der wissenschaftlichen Terminologie hin – schlechte Terminologie verdrängt Gutes. Vielleicht gibt es andere Beispiele.
Jeffrey Aronson ist klinischer Pharmakologe und arbeitet im Zentrum für evidenzbasierte Medizin in Oxfords Nuffield Department of Primary Care Health Sciences. Er ist auch emeritierter Präsident der British Pharmacological Society.
Konkurrierende Interessen: Keine angegeben.