nadat ik ben begonnen met Paracelsus ‘observatie dat” alleen de dosis bepaalt dat een ding geen vergif is”, gevolgd door discussies over chemische affiniteit en de wet van Massa-actie, kom ik nu tot dosis-respons curven.
de term “dosis-responscurve” wordt vaak door elkaar gebruikt met de verwante term “concentratie-effectcurve”. De eerste moet op de juiste wijze worden gereserveerd voor een weergave van de relatie tussen de toegediende dosis van een geneesmiddel en het waargenomen effect bij een geheel dier of Mens. Aangezien verwacht wordt dat de steady-state-dosis van een geneesmiddel een constante relatie zal hebben met de steady-state-concentratie op de plaats van werking waar het gemeten effect optreedt, wordt de in vivo-relatie tussen dosis en effect (de dosis-respons-curve) in het algemeen beschouwd als een surrogaat voor de relatie tussen de concentratie van het geneesmiddel op de plaats van werking en het effect (de concentratie-effect-curve). Concentratie-effectcurves kunnen worden gegenereerd door in vitro of ex vivo metingen, maar kunnen gewoonlijk niet worden gemeten bij het intacte dier, omdat de concentratie op de plaats van werking, op enkele uitzonderingen na, gewoonlijk niet bekend is. Echter, een concentratie-effect curve kan worden gegenereerd wanneer de plasma geneesmiddelconcentratie wordt gebruikt als surrogaat voor de concentratie op de plaats van actie. Conventioneel worden de curves uitgezet met behulp van een logaritmische schaal voor de concentratie—of dosis-zogenaamde log dosis-respons curves.
dosis-en concentratiegerelateerde responsgegevens begonnen aan het einde van de 18e eeuw te verschijnen, hoewel ze vaak in tabellen werden gepubliceerd, zonder bijbehorende diagrammen en in het algemeen zonder wiskundige analyse. Bovendien werd in het algemeen een lineaire dosisschaal gebruikt wanneer zij werden uitgezet. Het vroegste voorbeeld waarvan ik weet dat de reactie werd uitgezet tegen de logaritme van de concentratie werd gepubliceerd in 1926, toen Alfred Joseph Clark (1885-1941), toen hoogleraar farmacologie aan University College, Londen en op het punt staat Professor Van Materia Medica aan de Universiteit van Edinburgh te worden, de werking van acetylcholine op kikkerhart en rectus abdominis spier demonstreerde (figuur 1). In zijn boek “Mode of Action of Drugs on Cells, and elsewhere” uit 1933 beschreef Clark veel van dergelijke effecten, gebruikmakend van de term “concentratie-actiecurven”, zoals anderen eerder hadden gedaan.
het vroegste voorbeeld van” dose-response curve “in het Oxford English Dictionary dateert uit 1940, hoewel het woordenboek ook een 1932 voorbeeld van” DOSIS-responsverhouding ” uit het Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology vermeldt. Echter, er is een eerder voorbeeld van” dosis/respons curve”, in een paper in de Proceedings van de Royal Society of London. Serie B, Biological Science, on the effects of an extract of boviene hypofyse on rabbit thyroid klieren, daterend uit 1 mei 1936 (Figuur 2).
de term “dosis-responscurve” wordt veel vaker gebruikt dan de term “concentratie-effectcurve”, zoals blijkt uit een analyse van de frequenties waarmee de termen voorkomen in gepubliceerde, in PubMed geïndexeerde documenten (Figuur 3, middenpaneel). Het patroon is ongewoon. Hoewel de concentratie-effect – en dosis-responscurves al vele jaren werden erkend, werden er tot 1975 weinig papers gepubliceerd (in ieder geval in tijdschriften geïndexeerd in PubMed), toen er een plotselinge toename was, met een piek in ongeveer 1990, gevolgd door een daling en vervolgens een plateau. Dit is in tegenstelling tot het gebruikelijke type patroon dat men verwacht bij het zoeken naar specifieke wetenschappelijke termen—een monotone toename. Zie bijvoorbeeld mijn discussie over biomarkers.
Hoe kunnen we de dalende cijfers na 1990 verklaren? Publicatiebias kan een rol hebben gespeeld, aangezien farmaceutische bedrijven dosis-responscurves voor nieuwe geneesmiddelen zullen blijven genereren zonder ze te publiceren. Echter, het bovenpaneel in Figuur 3 suggereert een andere ten minste gedeeltelijke verklaring. Het toont het aantal in PubMed geïndexeerde documenten waarin een term met betrekking tot dosisrespons is opgenomen, zoals “dosisresponsiviteit”. Aangezien de jaarlijkse frequentie van dergelijke termen na 1990 blijft stijgen en na ongeveer 2000 zelfs sneller toeneemt, lijkt dit erop te wijzen dat het idee van dosisreactiviteit aandacht heeft gekregen, ook al worden de curven zelf minder vaak uitgezet. Dit op zijn beurt suggereert een soort van Gresham ‘ s Wet van de wetenschappelijke terminologie—slechte terminologie rijden goed. Misschien zijn er andere voorbeelden.Jeffrey Aronson is een klinisch farmacoloog, werkzaam in het Centre for Evidence Based Medicine in Oxford ‘ s Nuffield Department of Primary Care Health Sciences. Hij is ook President emeritus van de British Pharmacological Society.
concurrerende belangen: geen gedeclareerd.