Après avoir commencé par l’observation de Paracelse selon laquelle « seule la dose détermine qu’une chose n’est pas un poison », suivie de discussions sur l’affinité chimique et la Loi de l’Action de Masse, j’en viens maintenant aux courbes dose-réponse.
Le terme « courbe dose-réponse » est souvent utilisé de manière interchangeable avec le terme connexe » courbe concentration-effet ». Le premier doit être correctement réservé à une représentation de la relation entre la dose administrée d’un médicament et son effet observé chez un animal entier ou un humain. Étant donné que la dose à l’état d’équilibre d’un médicament est censée avoir une relation constante avec la concentration à l’état d’équilibre au site d’action où se produit l’effet mesuré, la relation in vivo entre la dose et l’effet (la courbe dose-réponse) est généralement considérée comme un substitut à la relation entre la concentration du médicament à son site d’action et son effet (la courbe concentration-effet). Les courbes Concentration-effet peuvent être générées par des mesures in vitro ou ex vivo, mais ne peuvent généralement pas être mesurées chez l’animal intact, car la concentration sur le site d’action, à de rares exceptions près, n’est généralement pas connue. Cependant, une courbe concentration-effet peut être générée lorsque la concentration plasmatique du médicament est utilisée comme substitut à la concentration sur le site d’action. Classiquement, les courbes sont tracées à l’aide d’une échelle logarithmique pour les courbes de concentration ou de dose dites log dose—réponse.
Les données de réponse liées à la dose et à la concentration ont commencé à apparaître à la fin du 18e siècle, bien qu’elles aient souvent été publiées dans des tableaux, sans diagrammes d’accompagnement et généralement sans analyse mathématique. De plus, lorsqu’ils ont été tracés, une échelle de dose linéaire a généralement été utilisée. Le premier exemple dont je suis au courant dans lequel la réponse a été tracée par rapport au logarithme de la concentration a été publié en 1926, lorsque Alfred Joseph Clark (1885-1941), alors professeur de pharmacologie à l’University College de Londres et sur le point de devenir professeur de Materia Medica à l’Université d’Édimbourg, a démontré l’action de l’acétylcholine sur le cœur de grenouille et le muscle droit de l’abdomen (Figure 1). Dans son manuel de 1933, Mode d’action des médicaments sur les cellules, et ailleurs, Clark a décrit de nombreux effets de ce type, en utilisant le terme « courbes d’action de concentration », comme d’autres l’avaient fait auparavant.
La première instance de « courbe dose-réponse » donnée dans l’Oxford English Dictionary date de 1940, bien que le dictionnaire répertorie également un exemple de « relation dosage /réponse » de 1932 du Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology. Cependant, il existe une instance antérieure de « courbe dose / réponse », dans un article des Proceedings of the Royal Society of London. Série B, Sciences biologiques, sur les effets d’un extrait d’hypophyse bovine sur les glandes thyroïdiennes du lapin, datant du 1er mai 1936 (Figure 2).
Le terme « courbe dose-réponse » est beaucoup plus souvent utilisé que le terme « courbe concentration-effet » comme le montre une analyse des fréquences avec lesquelles les termes apparaissent dans les articles publiés indexés dans PubMed (Figure 3, panneau du milieu). Le motif est inhabituel. Bien que les courbes concentration-effet et dose-réponse aient été reconnues depuis de nombreuses années, peu d’articles ont été publiés (du moins dans des revues indexées dans PubMed) jusqu’en 1975, date à laquelle il y a eu une augmentation soudaine, avec un pic vers 1990, suivi d’une baisse puis d’un plateau. Cela contraste avec le type de modèle habituel auquel on s’attend lors de la recherche de termes scientifiques spécifiques — une augmentation monotone. Voir, par exemple, ma discussion sur les biomarqueurs.
Comment expliquer la baisse des chiffres après 1990 ? Le biais de publication peut avoir joué un rôle, car les sociétés pharmaceutiques auront continué à générer des courbes dose-réponse pour les nouveaux médicaments sans les publier. Cependant, le panneau supérieur de la figure 3 suggère une autre explication au moins partielle. Il montre le nombre d’articles indexés dans PubMed qui ont inclus un terme lié à la réponse à la dose, tel que « réactivité à la dose ». Étant donné que la fréquence annuelle de ces termes continue d’augmenter après 1990, et augmente même plus rapidement après environ 2000, cela suggère que l’idée de la réactivité à la dose a continué de retenir l’attention, même si les courbes elles-mêmes peuvent être moins souvent tracées. Cela suggère à son tour une sorte de loi de Gresham de la terminologie scientifique — une mauvaise terminologie chassant le bien. Il y a peut-être d’autres exemples.
Jeffrey Aronson est pharmacologue clinique et travaille au Centre for Evidence Based Medicine du département Nuffield des Sciences de la santé des soins primaires d’Oxford. Il est également président émérite de la British Pharmacological Society.
Intérêts concurrents : Aucun déclaré.