Avendo iniziato con l’osservazione di Paracelso che “solo la dose determina che una cosa non è un veleno”, seguita da discussioni sull’affinità chimica e sulla Legge dell’azione di massa, vengo ora alle curve dose-risposta.
Il termine “curva dose-risposta” è spesso usato in modo intercambiabile con il termine correlato “curva concentrazione-effetto”. Il primo dovrebbe essere adeguatamente riservato per una rappresentazione della relazione tra la dose somministrata di un farmaco e il suo effetto osservato in un intero animale o umano. Dal momento che la steady-state dose di un farmaco porti una costante relazione alla concentrazione di steady-state al sito di azione in cui misurato l’effetto si verifica in vivo rapporto tra dose ed effetto (la curva dose-risposta) è generalmente considerata un surrogato per il rapporto tra la concentrazione del farmaco presso il suo sito di azione e i suoi effetti (la curva di concentrazione-effetto). Le curve concentrazione-effetto possono essere generate da misurazioni in vitro o ex vivo, ma di solito non possono essere misurate nell’animale intatto, poiché la concentrazione nel sito di azione, con rare eccezioni, di solito non è nota. Tuttavia, una curva concentrazione-effetto può essere generata quando la concentrazione plasmatica del farmaco viene utilizzata come surrogato della concentrazione nel sito di azione. Convenzionalmente le curve sono tracciate utilizzando una scala logaritmica per la concentrazione o la dose—le cosiddette curve log dose-risposta.
I dati di risposta correlati alla dose e alla concentrazione iniziarono ad apparire alla fine del xviii secolo, sebbene fossero spesso pubblicati in tabelle, senza diagrammi di accompagnamento e generalmente senza analisi matematica. Inoltre, quando sono stati tracciati, è stata generalmente utilizzata una scala di dosaggio lineare. Il primo esempio che conosco in cui la risposta è stata tracciata in funzione del logaritmo della concentrazione è stato pubblicato nel 1926, quando Alfred Joseph Clark (1885-1941), poi Professore di Farmacologia presso l’University College, Londra e in procinto di diventare Professore di Materia Medica all’Università di Edimburgo, ha dimostrato l’azione dell’acetilcolina sulla rana cuore e del muscolo retto addominale muscolare (Figura 1). Nel suo libro di testo del 1933, Mode of Action of Drugs on Cells, e altrove, Clark descrisse molti di questi effetti, usando il termine “curve di azione di concentrazione”, come altri avevano fatto prima.
La prima istanza di “curva dose-risposta” data nell’Oxford English Dictionary risale al 1940, anche se il dizionario elenca anche un esempio del 1932 di “relazione dosaggio/risposta” dal Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology. Tuttavia, c’è un precedente esempio di “curva dose/risposta”, in un documento negli Atti della Royal Society di Londra. Serie B, Scienze Biologiche, sugli effetti di un estratto di ipofisi bovina sulle ghiandole tiroidee del coniglio, risalente al 1 ° maggio 1936 (Figura 2).
Il termine “curva dose-risposta” è molto più spesso utilizzato del termine “curva concentrazione-effetto”, come si può vedere da un’analisi delle frequenze con cui i termini appaiono nei documenti pubblicati indicizzati in PubMed (Figura 3, pannello centrale). Il modello è insolito. Sebbene le curve concentrazione-effetto e dose-risposta fossero state riconosciute per molti anni, pochi articoli furono pubblicati (almeno in riviste indicizzate in PubMed) fino al 1975, quando ci fu un improvviso aumento, con un picco nel 1990 circa, seguito da un declino e poi da un plateau. Questo è in contrasto con il solito tipo di modello che ci si aspetta quando si cercano termini scientifici specifici—un aumento monotonico. Vedi, per esempio, la mia discussione sui biomarcatori.
Come possiamo spiegare i numeri in calo dopo il 1990? Bias pubblicazione può aver giocato un ruolo, dal momento che le aziende farmaceutiche avranno continuato a generare curve dose-risposta per i nuovi farmaci senza pubblicarli. Tuttavia, il pannello superiore in Figura 3 suggerisce un’altra spiegazione almeno parziale. Mostra il numero di documenti indicizzati in PubMed che hanno incluso qualsiasi termine correlato alla risposta alla dose, come”dose-reattività”. Poiché la frequenza annuale di tali termini continua ad aumentare dopo il 1990, e aumenta anche più rapidamente dopo circa il 2000, ciò suggerisce che l’idea di dose-reattività ha continuato a ricevere attenzione, anche se le curve stesse possono essere tracciate meno spesso. Questo a sua volta suggerisce una sorta di Legge di Gresham della terminologia scientifica—cattiva terminologia che spinge fuori il bene. Forse ci sono altri esempi.
Jeffrey Aronson è un farmacologo clinico, che lavora nel Centro per la medicina basata sull’evidenza nel Dipartimento Nuffield di Oxford di scienze della salute di Primary Care. È anche presidente emerito della British Pharmacological Society.
Interessi concorrenti: Nessuno dichiarato.