G&H Welche medizinischen Therapien stehen derzeit zur Behandlung des Reizdarmsyndroms zur Verfügung?
MC Die meisten derzeit verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten für das Reizdarmsyndrom (IBS) konzentrieren sich auf die Linderung einzelner Symptome. Patienten mit Verstopfung-vorherrschendem IBS (IBS-C) können osmotische Abführmittel, einschließlich Polyethylenglykolsubstanzen, verabreicht werden; guanylatcyclase-C-Agonisten, wie Linaclotid (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals/Allergan) und Plecanatid (Trulance, Synergy Pharmaceuticals); oder ein Chloridkanalaktivator, wie Lubiprostone (Amitiza, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.).
Patienten mit Durchfall-vorherrschendem IBS (IBS-D) werden mit Opioiden behandelt; Loperamid ist das rezeptfreie Standardmedikament. Eluxadolin (Viberzi, Allergan Holdings) erhielt kürzlich die Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), und Alosetron, ein 5-HT3-Antagonist, ist ein älteres Medikament, das für IBS-D zugelassen wurde. Wichtig ist, dass sowohl Eluxadolin als auch Alosetron mit Warnungen der FDA in Bezug auf Pankreatitisrisiken verbunden sind, insbesondere bei Patienten mit vorheriger Cholezystektomie bzw. ischämischer Kolitis.
Medikamente zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit IBS-D (dh Antidepressiva und Schmerzmodulatoren) wirken zentral, dh sie wirken im zentralen Nervensystem. Dieser analgetische Ansatz wirkt auf das Gehirn, um die im Darm auftretenden Schmerzen zu lindern. Beachten Sie, dass diese Medikamente nicht zur Behandlung der Schmerzen von IBS zugelassen sind und daher off-label verwendet werden.
Symptome rund um Blähungen und Dehnungen können mit Diäten behandelt werden, einschließlich der niedrig fermentierbaren Oligo–, Di- und Monosaccharid- und Polyoldiät sowie Antibiotika und Probiotika. Die Evidenz für die Anwendung dieser Ansätze ist jedoch angesichts der kleinen klinischen Studien, in denen sie getestet wurden, im Vergleich zu den großen Studien, in denen die anderen zuvor genannten pharmakologischen Wirkstoffe getestet wurden, relativ begrenzt.
G&H Warum werden neue Therapien für IBS benötigt?
Eine neue Therapie ist insbesondere im Bereich der Schmerzlinderung erforderlich, da die derzeit verwendeten Medikamente auf die sensorischen Mechanismen des Schmerzes im Gehirn abzielen und nicht auf die Schmerzen im Magen-Darm-Trakt. Antidepressiva und zentral wirkende Analgetika können die Funktionen des Zentralnervensystems beeinträchtigen, was unter anderem zu Veränderungen der Wahrnehmung, des Bewusstseinsgrades und der Schläfrigkeit führt. Schmerzmodulatoren oder Analgetika, die überwiegend, wenn nicht ausschließlich, auf den Gastrointestinaltrakt (dh viszerale Analgetika) und nicht auf das Zentralnervensystem abzielen, wären vorteilhaft.
G&H Welche therapeutischen Mittel sind in der Pipeline für IBS?
MC Mindestens 4 Therapeutika sind jetzt in der Pipeline für die Behandlung von IBS. Der erste ist ein Natrium / Wasserstoffaustauscher-Inhibitor (Tenapanor, Ardelyx), der für Patienten mit IBS-C indiziert ist; Tenapanor hemmt die Natriumaufnahme in der Dickdarmschleimhaut, um die Fließfähigkeit des Inhalts im Darm zu verändern. Ein weiterer Wirkstoff in der Pipeline ist ein Neurokinin-2-Rezeptorantagonist (Ibodutant, Die Menarini-Gruppe) und verwendet einen viszeralen analgetischen Ansatz zur Anwendung bei Patienten mit IBS-D. Phase-2B-Studien wurden mit diesem Medikament abgeschlossen. Ein dritter Wirkstoff, der derzeit in einzelzentrischen Studien in Europa untersucht wird, ist der Histamin-H1-Rezeptor-Antagonist Ebastin, der auf der Grundlage von Proof-of-Concept-Studien an Tieren und Menschen als viszerales Analgetikum wirkt. Es gibt andere nicht-sedierende Antihistaminika als Over-the-counter Medikamente in den Vereinigten Staaten. Wenn dieses Mittel Erfolg zeigt, hat es das Potenzial, das Schmerzempfinden im Magen-Darm-Trakt zu reduzieren, ohne zentrale Nebenwirkungen wie Sedierung zu verursachen. Das letzte Mittel ist eine Biomarker-therapeutische Kombination, die einen Screening-Bluttest (z. B. Serum C4 oder Serum FGF19) umfasst und einen diagnostischen Ansatz zur Identifizierung von Gallensäuredurchfall bei Patienten mit IBS-D bietet. Es gibt jetzt ziemlich gute Beweise dafür, dass 1 von 4 Patienten mit IBS-D Anomalien im Gallensäurestoffwechsel oder in der Absorption aufweist, und Screening-Bluttests könnten verwendet werden, um Patienten zu identifizieren, die eine Anomalie in der Gallensäurehomöostase oder -synthese aufweisen. Die positive Diagnose würde dann mit einem Gallensäuresequestriermittel (z. B. Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam ) oder einem Farnesoid-X-Rezeptoragonisten wie Obeticholsäure (Ocaliva, Intercept) kombiniert, einem derzeit zur Behandlung der primären biliären Cholangitis zugelassenen Arzneimittel. Dieser kombinierte diagnostische und therapeutische Ansatz zeigt die optimale Behandlung für den einzelnen Patienten mit Gallensäure-Malabsorption auf, anstatt alle Patienten empirisch zu behandeln und auf das Beste zu hoffen.
G&H Was zeigen Studiendaten zur Sicherheit dieser Arzneimittel und ihrer Nebenwirkungen?
MC Das Risiko einer ischämischen Kolitis bei Patienten, die mit Alosetron behandelt werden, wird auf etwa 1 von 800 Patienten geschätzt. Durch das FDA Adverse Event Reporting System, ein von der FDA eingerichtetes Überwachungsprogramm, scheint es, dass Patienten, die mit Eluxadolin behandelt werden, das Risiko haben, eine Pankreatitis zu entwickeln, obwohl die Prävalenz nicht vollständig klar ist. Infolgedessen gab die FDA Anfang dieses Jahres eine Warnung heraus, dass dieses Medikament nicht zur Behandlung von Patienten mit IBS-D verwendet werden sollte, deren Gallenblase entfernt wurde. Es ist jedoch möglich, dass das Medikament auch bei Patienten, bei denen die Gallenblase noch vorhanden ist, eine Pankreatitis auslöst; in der Tat ist Pankreatitis eine bekannte nachteilige Wirkung von μ-Opioid-Rezeptoragonisten, die durch Induzieren eines Spasmus des Oddi-Schließmuskels verursacht werden. Im Allgemeinen ist es wichtig zu bedenken, dass IBS in der Regel nicht zum Verlust von Leben oder zu erheblichen nachteiligen Folgen oder Morbidität führt. In den durchgeführten klinischen Studien wurden gelegentlich Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von nur 1 von 500 oder 1 von 1000 Patienten festgestellt. Daher besteht bei der Durchführung eines Phase-3-Studienprogramms mit 1500 bis 2000 Patienten die eindeutige Möglichkeit, dass während der Studie keine relativ seltene Nebenwirkung festgestellt wird.
G&H Wie vergleichen sich diese Therapien in Bezug auf die Wirksamkeit?
MC Aus Sicht der Wirksamkeit ist es meiner Meinung nach, dass die kürzlich zugelassenen Medikamente eine relativ ähnliche Wirksamkeit zu haben scheinen, insbesondere wenn sie mit denselben klinischen Studienendpunkten verglichen werden. Zum Beispiel ist Loperamid sehr wirksam bei Durchfall, hat sich jedoch nicht als wirksam bei der Schmerzkomponente von IBS-D erwiesen. Eluxadolin, das zur Behandlung von Durchfall wirksam ist, hat jedoch keinen signifikanten Effekt auf den Schmerz allein gezeigt, obwohl es einen Effekt auf den zusammengesetzten Endpunkt von Schmerz und Durchfall im Vergleich zu Placebo gibt. Während diese Wirksamkeit am kombinierten Endpunkt auf einen größeren Nutzen im Vergleich zu Loperamid hindeuten kann, ist es wichtig zu beachten, dass die älteren Studien, die mit Loperamid durchgeführt wurden, den kombinierten Endpunkt nie bewerteten, und tatsächlich zeigte eine Studie einen Nutzen mit Loperamid bei der Schmerzlinderung. Daher scheinen Eluxadolin und Loperamid zur Behandlung von Durchfall allein ähnlich zu sein.
Die relative Wirksamkeit von Arzneimitteln gegen chronische idiopathische Obstipation (anstelle von IBS-C) wurde mithilfe einer Netzwerk-Metaanalyse bewertet. Dies deutete darauf hin, dass die zugelassenen Medikamente Lubiproston, Linaclotid, Tegaserod, Bisacodyl und Natriumpicosulfat sowie die experimentellen Medikamente Prucaloprid, Velusetrag und Elobixibat eine ähnliche Wirksamkeit für primäre Endpunkte aufweisen, die mindestens 3 vollständige spontane Stuhlgänge (CSBM) pro Woche und eine Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 1 CSBM pro Woche waren. In Bezug auf die Guanylatcyclase-C-Agonisten oder Chloridkanalaktivatoren für IBS-C (dh Plecanatid, Linaclotid, Lubiprostone) gibt es eine ähnliche Wirksamkeit zur Linderung von Verstopfung und möglicherweise zur Linderung von Schmerzen mit Lubiprostone. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass es keine direkten Vergleiche dieser Medikamente gibt. Daher wird die Wahl der Behandlung oft davon bestimmt, was der Patient tolerieren kann und welche Nebenwirkungen mit jedem Medikament verbunden sind. Einige Studien haben behauptet, dass Linaclotid im Vergleich zu Plecanatid mehr Durchfall verursacht, aber die Methoden zur Beurteilung dieser nachteiligen Wirkung waren in den Studien mit diesen 2 Arzneimitteln unterschiedlich, und ein strenger Vergleich kann nicht durchgeführt werden. Darüber hinaus kann die Linaclotid-Dosis niedriger titriert werden, wenn der Patient Durchfall hat, da es 3 zugelassene Dosen gibt, die sich positiv auf die Verstopfung auswirken. Eine Reihe von Patienten, die Lubiprostone erhalten, leiden unter Übelkeit, was ein Faktor bei der Bestimmung sein kann, welches Arzneimittel Patienten mit IBS-C verabreicht werden soll.
G&H Was sind Ihrer Meinung nach die aufregendsten Ziele in der aufkommenden Behandlungslandschaft?
MC Ich glaube, dass der größte unerfüllte Bedarf die Schmerzkomponente von IBS ist; daher sind die Ziele, die für mich am interessantesten waren, der Neurokinin-2-Rezeptorantagonist (dh Ibodutant) und der Histamin-H1-Rezeptorantagonist (dh Ebastin), die spezifischer für periphere Ziele viszeraler Schmerzen zu sein scheinen. Diese aufstrebenden Bereiche werden sich hoffentlich in vorteilhafte Optionen für die Behandlung von Patienten mit Schmerzen im Zusammenhang mit IBS verwandeln.
G&H Welche Rolle spielen Gallensäuren bei Patienten mit IBS und wie vergleichen sie sich mit der Verwendung von Biomarkern?
MC Eine systematische Überprüfung der Literatur — basierend auf Studien aus vielen Ländern — zeigt, dass im Durchschnitt 25% bis 33% der Patienten mit IBS-D entweder eine erhöhte Gallensäuresynthese oder eine Gallensäuremalabsorption aufweisen. In der Vergangenheit erhielten Patienten, die zur Behandlung von Durchfall schlecht auf Loperamid ansprachen, eine Studie mit einem Sequestriermittel für Gallensäuren. Die Herausforderung bestand darin, dass Gallensäure-Sequestriermittel unspezifisch sind und andere Wirkungen haben, die möglicherweise nicht mit der Bindung von Gallensäuren zusammenhängen; daher war bei einem Patienten mit symptomatischem Nutzen nicht sicher, ob das Arzneimittel die Malabsorption von Gallensäure behandelte. Die Verfügbarkeit der Screening-Bluttests als Biomarker für Gallensäure-Malabsorption (z. B. Fasten-Morgenserum C4 oder Serum FGF19) könnte eine wichtige Rolle bei der Auswahl von Patienten für die Gallensäure-Sequestriertherapie spielen. Es gibt auch Hinweise aus Studien, die an der Mayo Clinic durchgeführt wurden, dass es eine Untergruppe von Patienten mit IBS-C gibt, die einen Mangel an Gallensäuren in ihrem Dickdarm haben. Es ist denkbar, dass dies in Zukunft eine Patientenpopulation sein könnte, bei der Kliniker Gallensäuren ergänzen könnten, um die Darmfunktion durch die Wirkung dieser natürlichen Abführmittel zu normalisieren. Eine Alternative wäre ein experimentelles Medikament, das den Ileumgallensäuretransporter hemmt (z. B. Elobixibat).
G&H Wie bald werden diese Medikamente für den klinischen Einsatz verfügbar sein?
MC Die Medikamente, die sich derzeit in der Pipeline befinden, sind mindestens 2 oder 3 Jahre von der Verfügbarkeit entfernt, da Phase-3-Studien abgeschlossen werden müssen. Laboratorien bieten jedoch jetzt die Messung von Serum C4 und anderen Gallensäure-Biomarkern an, und Gallensäure-Bindemittel, die für andere Indikationen zugelassen sind, sind verfügbar.
G&H Welche Herausforderungen wirken sich auf die Entwicklung von IBS-Medikamenten aus?
MC Die größte Herausforderung in den letzten Jahrzehnten war die Schwierigkeit, ein Proof-of-Concept-Modell für viszerale Schmerzen beim Menschen zu entwickeln, das vorhersagt, ob ein Medikament in klinischen Studien der Phasen 2B und 3 wirksam sein wird. Dem Feld fehlt derzeit ein effektives, einfaches Modell, mit dem Kliniker neue Arzneimitteleinheiten in sorgfältig durchgeführten Studien im Labor testen können, um festzustellen, ob die Medikamente eine Wirkung auf viszerale Schmerzen haben. Es ist wahrscheinlich, dass dies eine Abschreckung war, um schnell nach der Wirksamkeit von Viszeralanalgetika zu suchen, und folglich sind viele Medikamente in die Entwicklung gekommen. Zum Beispiel zielten Talnetant und Pexacerfont auf Schmerzmechanismen durch Neurokinin- und Corticotropin-Releasing-Hormonrezeptoren ab und durchliefen große Phase-2B- oder Phase-3-Studien und erwiesen sich schließlich als nicht wirksam.
G&H Was sind die Prioritäten der Forschung in diesem Bereich?
MC Einer der Hauptbereiche, der weiterhin im Mittelpunkt stehen muss, ist die Linderung von viszeralen Schmerzen und die Verwendung von peripher aktiven Analgetika. Die Entwicklung eines Proof-of-Concept-Modells, das am Menschen getestet werden kann, wäre auch eine Möglichkeit, dieses Feld voranzutreiben.
Dr. Camilleri führt industriegestützte Forschungsstudien mit Alosetron, Tegaserod, Talnetant, Pexacerfont, Elobixibat, Prucaloprid, Velusetrag, Linaclotid und Lubiprostone durch. Er hat jedoch keine persönlichen finanziellen Konflikte.
Empfohlene Lektüre
Camilleri M. Neue Rezeptorziele für die medizinische Therapie des Reizdarmsyndroms. In: Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(1):35-46.
Camilleri M, Boeckxstaens G. Diätetische und pharmakologische Behandlung von Bauchschmerzen bei IBS. Darm. 2017;66(5):966-974.
Camilleri M, Chang L. Herausforderungen an die therapeutische Pipeline für das Reizdarmsyndrom: Endpunkte und regulatorische Hürden. Gastroenterologie. 2008;135(6):1877-1891.
Peleman C., Camilleri M., Busciglio I., Burton D., Donato L., Zinsmeister AR. Kolontransit und Gallensäuresynthese oder -ausscheidung bei Patienten mit Reizdarmsyndrom – Durchfall ohne Gallensäuremalabsorption. In: Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):720-727.e1.
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Vijayvargiya P, Camilleri M, Carlson P, et al. Leistungsmerkmale von Serum-C4- und FGF19-Messungen zum Ausschluss der Diagnose von Gallensäurediarrhoe bei IBS-Diarrhoe und funktioneller Diarrhoe. In: Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(6):581-588.
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