Schützt Doxycyclin vor der Entwicklung einer C. difficile-Infektion?
Zusammenfassung & Kommentar
Von Richard R. Watkins, MD, MS, FACP. Abteilung für Infektionskrankheiten, Akron General Medical Center, Akron, OH; Außerordentlicher Professor für Innere Medizin, Northeast Ohio Medical University, Rootstown, OH. Dr. Watkins berichtet keine finanziellen Beziehungen in diesem Bereich der Studie.
Dieser Artikel erschien ursprünglich in der Oktober 2012 Ausgabe von Infectious Disease Alert. Es wurde von Stan Deresinski, MD, FACP, FIDSA, herausgegeben und von Timothy Jenkins, MD, begutachtet. Dr. Deresinski ist klinischer Professor für Medizin an der Stanford University und Dr. Jenkins ist Assistenzprofessor für Medizin an der University of Colorado, Denver Health Medical Center. Dr. Deresinski forscht für die National Institutes of Health und ist Beiratsmitglied und Berater für Merck, und Dr. Jenkins meldet keine finanziellen Beziehungen, die für dieses Studienfach relevant sind.
Synopsis: Eine historische Kohortenstudie des San Francisco General Hospital untersuchte Patienten ≥18 Jahre, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden und mindestens eine Dosis Ceftriaxon erhielten. In einer multivariablen Analyse war die Rate der Clostridium difficile-Infektion für jeden Tag, an dem ein Patient auch Doxycyclin erhielt, 27% niedriger als für diejenigen, die kein Doxycyclin erhielten (Hazard Ratio, 0,73%; 95% Konfidenzintervall, 0,56-0,96).
Quelle: Doernberg SB, et al. Schützt Doxycyclin vor der Entwicklung einer Clostridium difficile-Infektion? Clin Infizieren Dis 2012;55: 615-620.
Die Clostridium difficile-Infektion (CDI) ist eine Hauptkomplikation im Zusammenhang mit dem Einsatz von Antibiotika, und ihre Inzidenz nimmt weiter zu. Das Management von CDI bleibt trotz neuer Therapien eine Herausforderung und viele Patienten leiden unter Rezidiven. Interventionen zur Begrenzung des Erwerbs der Krankheit sind daher dringend erforderlich. Nicht alle Antibiotika prädisponieren gleichermaßen für CDI, und es gibt einige klinische Hinweise darauf, dass bestimmte Antibiotika mit einem geringeren Risiko verbunden sein oder es sogar verhindern können. Die Forscher versuchten festzustellen, ob Doxycyclin CDI bei Patienten abwenden könnte, die Ceftriaxon, ein Hochrisiko-Antibiotikum, erhielten. Sie führten eine historische Kohortenstudie zwischen dem 1. Juni 2005 und dem Dezember durch. 31, 2010, darunter Krankenhauspatienten ≥ 18 Jahre, die mindestens eine Dosis Ceftriaxon erhielten. Patienten wurden ausgeschlossen, bei denen in den 30 Tagen vor der Aufnahme bis 2 Tage nach der Aufnahme CDI diagnostiziert wurde oder bei denen CDI diagnostiziert wurde, bevor sie Ceftriaxon erhielten. Das Hauptergebnis von Interesse war der Beginn der CDI innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Ceftriaxon. Die Kohorte bestand aus 2.734 Krankenhausaufenthalten mit 2.305 verschiedenen Patienten.
Die Ergebnisse der Studie waren, dass 39% der Patienten (1.066) Doxycyclin während ihres Krankenhausaufenthaltes erhielten und 5 CDI für eine Inzidenzrate von 1,67 pro 10.000 Patiententage entwickelten. Von den Patienten, die kein Doxycyclin erhielten, entwickelten 38 eine CDI, eine Inzidenzrate von 8,11 pro 10.000 Patiententage. Eine unangepasste Analyse ergab, dass die weiße Rasse mit einem 2,67-fach höheren CDI-Risiko im Vergleich zur nichtweißen Rasse assoziiert ist (95% -Konfidenzintervall, 1,46-4,89; P = 0,001). Es zeigte sich ein Trend zu einer protektiven Wirkung beim männlichen Geschlecht (P = 0,06). Bei der bivariaten Analyse stieg das Risiko für den Erwerb von CDI für jeden Tag, an dem neben Ceftriaxon zusätzliche Antibiotika verabreicht wurden, um 4%. Für jeden Tag der Doxycyclin-Einnahme betrug die nicht angepasste Gefahr 0.67-fach niedriger für die Entwicklung von CDI im Vergleich zu Patienten, die kein Doxycyclin erhalten.
Bei multivariabler Analyse war die CDI-Rate für jeden weiteren Tag, an dem ein Patient Doxycyclin erhielt, um 27% niedriger als bei einem Patienten, der es nicht erhielt, wenn er an Alter, Geschlecht, Rasse, Komorbiditäten, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Pneumonie-Diagnose, chirurgische Aufnahme und Dauer von Ceftriaxon und anderen Antibiotika angepasst wurde. Wenn ein Patient einen 5-tägigen Kurs von Doxycyclin erhielt, war das Risiko für die Entwicklung von CDI 0.21-fach höher als bei einem Patienten, der es nicht erhält, wenn es um andere Faktoren im Modell bereinigt wird (95% -Konfidenzintervall, 0,05-0,82). Die Hazard Ratio für die Entwicklung von CDI bei einem Patienten, der einen 5-tägigen Kurs von Doxycyclin und Ceftriaxon im Vergleich zu einem Makrolid und Ceftriaxon erhielt, betrug 0,15 (95% -Konfidenzintervall, 0,03-0,77) und war 0,13 im Vergleich zu einem 5-tägigen Kurs von a Fluorchinolone und Ceftriaxon (95% -Konfidenzintervall, 0,03-0,62). Der stärkste Prädiktor für die Entwicklung von CDI war die Zeit im Krankenhaus und die Gefahr für jeden Tag war 15,1-fach höher als für eine ambulante.
Die Studie hatte mehrere Einschränkungen. Zunächst erhielten alle Patienten in der Kohorte Ceftriaxon, was ihr Ausgangsrisiko für CDI erhöht hätte. Dies machte es für die Forscher schwierig, das erhöhte CDI-Risiko speziell aufgrund der Dauer von Ceftriaxon zu bestimmen. Zweitens könnten Trauma-Patienten eine Verwechslung der Ergebnisse verursacht haben, da sie häufig männlich und nicht weiß waren, zwei Gruppen, die in der Studie eine geringere Inzidenz von CDI zeigten. Drittens kann eine Messverzerrung aufgetreten sein, da Krankenhauspatienten, die Durchfall entwickeln, häufiger auf CDI getestet werden als diejenigen, die entlassen wurden. Viertens wurden Antibiotika, die vor dem Krankenhausaufenthalt erhalten wurden, nicht aufgezeichnet und könnten das nachfolgende Risiko für die Entwicklung von CDI unterschätzen. Schließlich identifizierten die Autoren nicht die Stämme von C. difficile, die während der Studie vorhanden waren.
Kommentar
Doxycyclin plus ein β-Lactam-Antibiotikum ist eine alternative Empfehlung für die Behandlung von Patienten im Krankenhaus für ambulant erworbene Pneumonie (CAP) in den aktuellen IDSA / ATS-Richtlinien.1 Die Mehrheit der Patienten mit CAP, die in meinem Krankenhaus (ähnlich groß wie die Autoren) in den Allgemeinbereich aufgenommen wurden, erhalten entweder Levofloxacin oder Ceftriaxon plus Azithromycin, während die auf der Intensivstation aufgenommenen Patienten Levofloxacin oder Azithromycin plus Ceftriaxon erhalten. Der jüngste Bericht über die mit Makroliden verbundenen kardiovaskulären Risiken macht Doxycyclin attraktiv.2 Es wird interessant sein zu sehen, ob die Verwendung von Doxycyclin in der klinischen Praxis angesichts dieser Studie zunimmt, insbesondere für CAP. Darüber hinaus, wenn Doxycyclin das Risiko der Entwicklung von CDI verringert, gäbe es noch mehr Grund, es über Makrolide und möglicherweise Chinolone zu verwenden, von denen letztere ein hohes Risiko für CDI tragen.
Der Mechanismus hinter der möglichen Schutzwirkung von Doxycyclin ist unbekannt. Es wurden mehrere Theorien vorgeschlagen, darunter die In-vitro-Aktivität gegen anaerobe Bakterien (einschließlich C. difficile), die Abschwächung der C. difficile-Toxinproduktion und die Tatsache, dass Doxycyclin hauptsächlich im oberen Gastrointestinaltrakt absorbiert wird, was die normale Flora im Dickdarm schonen würde.3,4 Tigecyclin, ein Derivat von Minocyclin, wurde erfolgreich in refraktären Fällen von CDI eingesetzt.5
In der vorliegenden Studie hatten Patienten, die Doxycyclin erhielten, insgesamt kürzere Antibiotikakurse, was ihr Risiko für CDI intuitiv verringern würde. Es wurde nicht randomisiert, was zu Verwirrung und Unsicherheit führen könnte, ob die beobachtete Assoziation auf die Behandlung oder die Art des Patienten zurückzuführen war, dem die Behandlung verabreicht wurde. Zum Beispiel hatten die Kohortenpatienten, die Doxycyclin erhielten, eher eine Lungenentzündung bei der Aufnahme, waren weniger wahrscheinlich zu einem chirurgischen Eingriff zugelassen worden, hatten höhere Charlson-Komorbiditätsindizes und erhielten kürzere Kurse zusätzlicher Antibiotika. Darüber hinaus haben die Autoren nicht festgestellt, ob Patienten in der Kohorte mehr als 30 Tage vor dem Krankenhausaufenthalt eine CDI-Episode hatten, da dies zu einem erhöhten Risiko geführt haben könnte. Die Inzidenz von CDI war in dieser Studie niedriger als in früheren Studien. Dies könnte auf die verwendete Enzymimmunoassay-Testmethode zurückzuführen sein, die eine schlechte Empfindlichkeit aufweist. Ob es die Ergebnisse beeinflusst hat, ist ungewiss.
Die Inzidenz von CDI zeigt keine Anzeichen eines Nachlassens, und aktuelle Infektionskontrollpraktiken und antimikrobielle Mittel werden die Epidemie wahrscheinlich nicht eindämmen. Neuartige und innovative Lösungen sind erforderlich und werden wahrscheinlich der Schlüssel zur Bekämpfung der Krankheit sein. Trotz ihrer Einschränkungen hat diese Studie einen wichtigen Befund: Mit Ceftriaxon behandelte Krankenhauspatienten, die auch Doxycyclin erhielten, hatten ein geringeres Risiko, an CDI zu erkranken. In der Tat könnte dies zu einer Anpassung des Paradigmas für die Behandlung von CAP führen, indem Doxycyclin plus Ceftriaxon zur Erstlinientherapie gemacht wird. Es sollten jedoch zusätzliche Studien durchgeführt werden, die den günstigen Zusammenhang zwischen CDI und Doxycyclin belegen, bevor Änderungen an den aktuellen Richtlinien empfohlen werden können.
1. In: Mandell LA, et al. Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society Konsens Leitlinien für die Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie bei Erwachsenen. Clin Infizieren Dis 2007;44(suppl 2):S27-72.
2. Ray WA, et al. Azithromycin und das Risiko des kardiovaskulären Todes. N Engl J Med 2012;366:1881-1890.
3. Noren T, et al. In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber 17 antimikrobiellen Mitteln klinischer Clostridium Difficile-Isolate, die 1993-2007 in Schweden gesammelt wurden. Clin Microbiol Infec 2010; 16:1104-1110.
4. Joshi N, et al. Doxycyclin revisited. Arch Praktikant Med 1997;157:1421-1428.
5. In: Venugopal AA, et al. Aktueller Stand der Clostridium difficile Behandlungsmöglichkeiten. Clin Infizieren Dis 2012;55 Suppl 2:S71-76.