Michael Scofield (Wentworth Miller) hat Gretchen Morgan (Jodi Lyn O’Keefe) und James Whistler (Chris Vance) nach Los Angeles verfolgt. Das Paar verhandelt über „Scylla“, eine Karte / DISC mit wichtigen Unternehmensdaten, und Whistler tötet seinen derzeitigen Besitzer, anstatt dafür zu bezahlen. Bevor er und Gretchen ihre Operation beenden können, kommt Michael und plant, sie als Rache für den Tod von Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies) zu töten. Gretchen behauptet, dass Sara am Leben ist, aber bevor sie etwas anderes sagen kann, kommt die Polizei als Reaktion auf einen Mord von Whistler. Unbemerkt von Gretchen, Whistler hat die Karte kopiert, das Original für sich behalten, und die Kopie einem Unternehmensvertreter auf dem Weg nach draußen geben. Als der General (Leon Russom) dies entdeckt, befiehlt er Wyatt (Cress Williams), einem Attentäter der Kompanie, Gretchen töten zu lassen.
Lincoln Burrows (Dominic Purcell) ist immer noch mit Sofia Lugo (Danay Garcia) und L.J. Burrows (Marshall Allman) in Panama, als Michael ihn anruft. Sie diskutieren die jüngsten Ereignisse in Sona: Die Gefangenen randalierten, brannten den Ort nieder und erlaubten Theodore „T-Bag“ Bagwell (Robert Knepper), Fernando Sucre (Amaury Nolasco) und Brad Bellick (Wade Williams) zu fliehen. Michael fragt auch, wie sicher Lincoln ist, dass Sara tot ist. Nach dem Gespräch wird Michael von Alexander Mahone (William Fichtner) und Whistler kontaktiert, die heimlich mit dem Heimatschutz zusammenarbeiten, um das Unternehmen zu zerstören. Der Schlüssel zu diesem Plan ist die Karte mit dem Codenamen „Scylla“, die Informationen über alle Agenten und Operationen des Unternehmens enthält, aber nur von einer unbekannten Einrichtung aus entschlüsselt werden kann. Whistler deutet erneut an, dass Sara noch am Leben ist, als Wyatt ankommt und sie angreift, Whistler tötet und die Originalkopie von Scylla abruft. Um die Wahrheit zu erfahren, reist Michael nach Chicago und kontaktiert Saras Freund Bruce Bennett (Wilbur Fitzgerald), um herauszufinden, ob Sara noch lebt, aber von der Polizei erwischt wird. Währenddessen werden Lincoln, Sofia und L.J. von einem Firmenagenten angegriffen. Lincoln tötet den Attentäter in einem Kampf und wird von der panamaischen Polizei verhaftet. Mahone kehrt in das Haus seiner Familie zurück, nur um festzustellen, dass sich vor Pams Haus ein Polizeizaun befindet. Aus Angst, dass Pam und Cameron etwas passiert sein könnte, steigt er schnell aus dem Auto und rennt auf das Haus zu, aber der Polizist hält ihn auf und sagt ihm, „dass du da nicht rein willst“. Da er in den USA immer noch gesucht wird, wird Mahone auch sofort verhaftet.
Michael und Lincoln werden von Agent Don Self (Michael Rapaport) in Gewahrsam genommen. Self ist der Homeland Security Agent, der nicht nur mit Whistler, sondern auch mit Aldo Burrows (Anthony Denison) zusammengearbeitet hat, um das Unternehmen zu zerschlagen. Unfähig, Menschen innerhalb der Regierung zu vertrauen, arrangiert Self, dass Michael und Lincoln Teil einer inoffiziellen, off-the-Books-Operation sind, um Scylla von der Firma zu erholen, mit ihrer Freiheit garantiert, wenn alles vorbei ist. Die Brüder lehnen das Angebot ab. Bruce zahlt ihre Kaution, und wenn sie freigelassen werden, Er vereint Michael wieder mit Sara, die sich vor der Firma in Chicago versteckt hat, nachdem sie von Gretchen gefoltert wurde. Als Wyatt die Gruppe in ihrem angeblich geheimen Versteck angreift, beschließen Michael, Lincoln und Sara, sich Selfs Team anzuschließen, da sie glauben, dass sie nur dann in Sicherheit sein können, wenn das Unternehmen zerstört ist. Ebenfalls in das Team eingezogen sind Mahone, Bellick und Sucre – die gefangen genommen wurden, als sie versuchten, Sucres kleines Mädchen zu besuchen.
In einer Nebenhandlung macht sich T-Bag auf den Weg von Panama in die Vereinigten Staaten und sucht nach Michael, um sich zu rächen. Er versucht, nach San Diego zu gelangen, indem er den Anweisungen in Whistlers Vogelbuch folgt (das, ohne dass er es weiß, Informationen darüber enthält, wo Scylla entschlüsselt werden kann), aber seine Fahrer stehlen T-Bags Geld und lassen ihn mit ihrem übergewichtigen Begleiter in der Wüste zurück.