Mukoviszidose (CF) ist eine genetische autosomal-rezessive Erkrankung, die auf Mutationen im Gen zurückzuführen ist, das für das CFTR-Protein (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) kodiert . Mutationen im CFTR-Gen können zu einer Verringerung der CFTR-Proteinfunktion führen, was zu einem abnormalen Chlorid- und Bicarbonattransport in Epithelien führt, was zu abnormalen Schleimeigenschaften und einer Multiorganerkrankung führt, die von Atemwegs- und Magen-Darm-Anomalien dominiert wird . Das Niveau der CFTR-Proteinfunktion ist eine wichtige Determinante der Erkrankung beim Menschen, und CF-Patienten, die zwei krankheitsverursachende CFTR-Mutationen tragen, weisen normalerweise sehr geringe Mengen an funktionellem CFTR-Protein auf. Träger einer einzelnen CFTR-Mutation (auch CF-Träger genannt) exprimieren 50% CFTR-Proteinfunktion, ein Niveau, das als ausreichend angesehen wurde, um gesund zu bleiben . CF-Träger repräsentieren ungefähr 1 in 35 Ländern in den USA und machen mehr als 10 Millionen Menschen aus . CF-Träger werden im Allgemeinen darüber informiert, dass sie das Risiko haben, die Mutation auf ihre Kinder zu übertragen und / oder ein Kind mit CF zu bekommen; Sie werden auch darüber informiert, dass eine CFTR-Genmutation keine Symptome verursacht . Es wurde sogar vermutet, dass eine einzelne CFTR-Mutation einen selektiven Vorteil bietet, da CF-Träger sekretorischen Durchfällen besser standhalten können als Nicht-Träger-Individuen, was zu einem möglichen Schutz vor Cholera führt . Dieser letztere Befund wurde vorgeschlagen, um die hohe Rate von CF-Trägern in kaukasischen Populationen zu erklären .
Mehrere Studien haben erhöhte Raten von CF-Trägern in Kohorten von Patienten mit Bronchiektasen, chronischer Rhinosinusitis / Nasenpolyposis oder idiopathischer chronischer Pankreatitis berichtet und mögliche Rollen einer einzelnen CFTR-Mutation in Frage gestellt in der Pathophysiologie dieser Krankheiten (wie zuvor überprüft ). In der vorliegenden Ausgabe des European Respiratory Journal berichten Çolak et al. nahm den umgekehrten Ansatz: Sie stellten die Hypothese auf, dass CF-Träger ein höheres Risiko für Tod oder Krankheit haben könnten. Die Autoren genotypisierten 108 035 zufällig ausgewählte weiße dänische Personen aus der Copenhagen General Population Study für die Phe508del-CFTR-Mutation (die weltweit häufigste CFTR-Mutation) und suchten nach Morbidität und Mortalität unter Verwendung von Fragebögen (für chronische Bronchitis), Spirometrie und medizinisch-administrative Datenbanken. Die Autoren fanden 2858 (3%) Träger eines einzelnen Phe508del-CFTR-Allels, was einer Prävalenz von 1 bei 38 Probanden entspricht. Träger und Nicht-Träger des Phe508del-CFTR-Allels hatten ein vergleichbares Gesamtüberleben. Träger des Phe508del-CFTR-Allels hatten jedoch ein erhöhtes Risiko für chronische Bronchitis (multivariable Adjusted Odds Ratio von 1,31), Bronchiektasen (multivariable Adjusted Hazard Ratio von 1,88) und Lungenkrebs (multivariable Adjusted Hazard Ratio von 1,52). Die Autoren fanden auch heraus, dass Träger des Ph508del-CFTR-Allels nicht signifikante Trends für ein höheres Risiko bei chronischer Rhinosinusitis, Spontanpneumothorax und männlicher Unfruchtbarkeit aufwiesen (die alle bei CF-Patienten auftreten). Sie berichteten jedoch über keinen Zusammenhang mit Atemversagen, akuter oder chronischer Pankreatitis, Leberzirrhose, Magen- oder Darmkrebs.
Die Studie von Çolak et al. hat einige Einschränkungen: Die Autoren beschränkten die Analyse auf die häufigste CFTR-Mutation (Phe508del), vermutlich um die Kosten der Studie zu senken. Obwohl es unwahrscheinlich ist, dass eine bedeutende Anzahl von CF-Trägern eine zweite krankheitsverursachende CFTR-Mutation hatte (da die meisten CF-Patienten in Dänemark diagnostiziert und überwacht werden), scheint es möglich, dass einige Menschen ohne eine Phe508del-CFTR-Mutation eine andere Nicht-Phe508del-CFTR-Mutation hatten. Da diese Personen in die Nichtträgergruppe eingestuft worden wären, hätte die Wahl, die Analyse auf Träger der Phe508del-Mutation zu beschränken, möglicherweise das erhöhte Krankheitsrisiko verringert, das Trägern einer einzelnen CFTR-Mutation zugeschrieben wird. Darüber hinaus könnte auch in dieser großen Kohortenstudie die statistische Signifikanz der Assoziationen durch die Anzahl der Patienten in der Kohorte beeinflusst worden sein, insbesondere bei seltenen Erkrankungen (z. B. chronische Pankreatitis). Das Risiko einer Fehlklassifizierung aufgrund der Beschränkung der Studie auf die Phe508del-Mutation und die Stichprobengröße könnten für einige überraschende Ergebnisse wie den nicht signifikanten Zusammenhang mit chronischer Pankreatitis und Darmkrebs verantwortlich sein. Der Befund, dass Lungenkrebs bei Trägern einer Phe508del-Mutation erhöht ist, ist ebenfalls überraschend, da das Risiko für Magen-Darm-Krebs, aber nicht das Risiko für Lungenkrebs, bei Patienten mit CF erhöht festgestellt wurde . Die CF-Population ist jedoch noch relativ jung und hat in der Regel eine geringe Exposition gegenüber Zigarettenrauch, während die Patienten in der vorliegenden Studie älter und stark Zigarettenrauch ausgesetzt waren. Dies unterstreicht die Bedeutung der Kontrolle von Risikofaktoren wie Zigarettenrauch bei Patienten mit CF, zumal in vielen Ländern eine Alterung der CF-Bevölkerung vorhergesagt wird .
Die eleganten Daten von Çolak et al. eine interessante Ergänzung zu einer kürzlich veröffentlichten Studie von Miller et al. die WHO identifizierte 19 802 CF-Träger mithilfe einer US-Verwaltungsdatenbank und ordnete jedem Träger fünf Kontrollen zu. Die Autoren berichteten über ein signifikant erhöhtes Risiko für 57 Erkrankungen im Zusammenhang mit CF, einschließlich chronischer Bronchitis und Bronchiektasen, männlicher Unfruchtbarkeit und Pankreatitis . Obwohl es methodische Unterschiede zwischen diesen Studien gibt, die für einige Diskrepanzen in den Ergebnissen verantwortlich sein können (zum Beispiel war das erhöhte Risiko einer Pankreatitis in der Studie von Miller et al. aber nicht in der vorliegenden Studie von Çolak et al. ), beide Studien fordern das Dogma heraus, dass CF-Träger asymptomatisch sind. In der Tat berichteten beide Studien über ein erhöhtes relatives Risiko für multiple Erkrankungen bei CF-Trägern im Vergleich zu Nicht-Trägern. Wichtig ist, dass das absolute Krankheitsrisiko in beiden Studien niedrig blieb , was darauf hindeutet, dass die meisten CF-Träger tatsächlich asymptomatisch bleiben werden . Beispielsweise entwickelten in der Studie von Çolak et al. nur 322/2858 (11,2%) Träger der Phe508del-Mutation eine chronische Bronchitis. . Auch bei Betrachtung des Risikos multipler Erkrankungen, wie in der Studie von Miller et al. , nur eine Minderheit von CF-Trägern entwickelte mindestens eine dieser Krankheiten .
Die Studien von Çolak et al. und Miller et al. bereitstellung epidemiologischer Nachweise für ein erhöhtes Risiko für multiple Erkrankungen (am häufigsten im Zusammenhang mit Atemwegs-, Magen-Darm- und Pankreassystemen) bei CF-Trägern. Interessanterweise liefern mehrere Studien eine biologische Plausibilität für diese Befunde, indem sie CF-Träger mit spezifischen biologischen Anomalien verknüpfen. Der epitheliale Chloridtransport erschien bei CF-Trägern abnormal, wie durch eine höhere als normale Schweißchloridkonzentration und durch abnormale Messungen der Nasenpotentialdifferenz bei CF-Trägern mit Bronchiektasen im Vergleich zu Patienten mit Bronchiektasen, aber ohne CFTR-Mutation belegt . Daten, die in Neugeborenen-Screening-Programmen erhalten wurden, haben höhere immunreaktive Trypsinogenkonzentrationen im Blut bei CF-Trägern im Vergleich zu normal berichtet , was auf Pankreasanomalien hinweist. Moriceau et al. entdeckt, dass sowohl Kinder mit CF als auch ihre Eltern, die obligate Heterozygoten für CFTR-Mutationen sind, eine verzögerte neutrophile Apoptose im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigten. Jüngste Erkenntnisse deuten ferner darauf hin, dass auch eine CFTR-Dysfunktion erworben werden könnte: Die Exposition gegenüber Zigarettenrauchen könnte eine CFTR-Dysfunktion im Atemwegsepithel und systemisch induzieren ; virusinfektionen , bakterielle Produkte und neutrophile Proteasen können ebenfalls zu einer fehlerhaften CFTR-Funktion führen. Epigenetische CpG-Inselhypermethylierung des CFTR-Gens schaltet seine transkriptionelle Expression aus . Daher scheint es möglich, dass CF-Träger die CFTR-Proteinfunktion bei der Geburt reduziert haben und dass Umweltexpositionen / epigenetische Regulation kann zu einer weiteren Verringerung der CFTR-Proteinfunktion führen, was bei ausgewählten Patienten zu Erkrankungen führt. Es ist auch möglich, dass mehrere Gendefekte zur Erkrankung bei CF-Trägern beitragen können. Beispielsweise wurde vorgeschlagen, dass die Kombination von Mutationen im epithelialen Natriumkanal (ENaC) -Gen und im CFTR-Gen für Bronchiektasen mit abnormalem epithelialem Ionentransport prädisponiert . Diese Hypothese, die in Abbildung 1 dargestellt ist, würde erklären, warum nur eine Untergruppe von CF-Trägern eine Krankheit entwickelt, während die meisten CF-Träger asymptomatisch bleiben.