H&O Was sind die Merkmale der Myelofibrose?
CH Die Hauptmerkmale der Blutkrebs-Myelofibrose sind Splenomegalie, Fibrose im Knochenmark und entweder myeloische Proliferation oder myeloische Depletion (Tabelle). Myelofibrose reduziert die Dauer des Lebens, sowie die Lebensqualität. Es ist in der Regel eine Erkrankung älterer Patienten. Myelofibrose kann sich als primäre Störung manifestieren und sich auch nach einer vorangegangenen chronischen myeloproliferativen Störung wie essentieller Thrombozythämie oder Polyzythämie vera entwickeln.
Eine Vielzahl von Symptomen ist mit Myelofibrose assoziiert. Patienten können alle Symptome entwickeln, die bei Knochenmarkversagen zu erwarten sind, wie Müdigkeit, Blutungen und Infektionsrisiko. Es gibt auch andere Symptome, die spezifischer für die Krankheit sind. Zu den Symptomen im Zusammenhang mit der vergrößerten Milz gehören Bauchschmerzen, frühes Sättigungsgefühl und Darmverstimmung. Zu den Symptomen im Zusammenhang mit Zytokinveränderungen oder -viskosität gehören Müdigkeit, Knochenschmerzen und Pruritus, was sehr häufig vorkommt.
Im Allgemeinen werden die Symptome mit fortschreitender Krankheit häufiger und schwerer. Patienten können jedoch jedes dieser Symptome in jedem Stadium ihrer Krankheit entwickeln. Nicht alle Symptome sind prognostisch. Es gibt Patienten, die klinisch eine Krankheit im Frühstadium haben, aber eine sehr schwere Krankheitssymptombelastung haben. Zum Beispiel kann ein Patient mit einer risikoarmen Erkrankung mehrere Stunden am Tag schrecklichen Juckreiz verspüren oder sehr müde und arbeitsunfähig sein.
H&O Wie lange leben Patienten nach der Diagnose einer Myelofibrose?
CH Die mittlere Lebenserwartung liegt zwischen 5 und 6 Jahren. Es hat sich wahrscheinlich in letzter Zeit mit unserem Verständnis der molekularen Pathogenese der Myelofibrose, der Entwicklung gezielter Therapien zur Hemmung der Januskinase (JAK) und der angemesseneren Verwendung von Knochenmarktransplantationen verbessert.
H&O Was ist über genetische Mutationen bei diesen Patienten bekannt?
CH Zunehmende Evidenz zeigt, dass die Krankheit auf biologischer Ebene durch Abnormalitäten des JAK / Signalwandlers und des Aktivators der Transkription (STAT) gekennzeichnet ist. Bei vielen Patienten wird die Myelofibrose durch Mutationen von JAK2 oder dem Exon 9 des Calreticulin (CALR) -Gens verursacht.
Der bahnbrechende Befund bezüglich genetischer Mutationen in der Myelofibrose ereignete sich vor etwa 10 Jahren im Labor von William Vainchenker, MD, PhD. Die JAK2-V617F-Mutation, die zur konstitutiven Aktivierung von JAK2 führt, wurde als zentral für die Signalkaskade gezeigt. Seitdem wurden andere Mutationen identifiziert. Eine Reihe von Mutationen wurden in der Transmembrandomäne des myeloproliferativen Leukämievirus (MPL) -Gens beobachtet, das der Thrombopoietinrezeptor ist. Eine neuere Entdeckung identifizierte Mutationen, die das CALR-Gen beeinflussen. Diese Mutationen in JAK2, MPL und CALR sind als phänotypische Treibermutationen bekannt.
Ungefähr 10% bis 20% der Patienten bleiben für diese 3 Mutationen negativ. Einen Begriff von Brustkrebs leihen, Wir nennen diese Patienten „dreifach negativ.“ Zunehmend beginnen wir, mehr über Mutationen an anderer Stelle im Genom zu verstehen, die prognostisch wichtig sein könnten. Wir beginnen auch zu schätzen, wie diese Erkenntnisse klinisch angewendet werden können.
Derzeit hat der genetische Mutationsstatus keinen Einfluss auf die Überwachung oder das Management von Krankheiten. Es scheint, dass Tests auf andere genetische Mutationen (z. B. zusätzliche Geschlechtskämme wie 1, Transkriptionsregulator) verwendet werden können, um die prognostische Stratifizierung leicht zu verbessern.
H&O Was sind die Komponenten der Krankheitsüberwachung?
CH Die Schlüsselkomponenten der Krankheitsüberwachung sind für jeden Patienten individuell, abhängig von den Krankheitsmerkmalen und dem Schweregrad. An einem Ende des Spektrums sehe ich möglicherweise ein- oder zweimal im Jahr einen Patienten, wenn ich ein Blutbild durchführe, eine körperliche Untersuchung durchführe und den Blutfilm anschaue. Am anderen Ende des Spektrums sehe ich vielleicht jede Woche einen Patienten, um seine Therapie anzupassen, eine Transfusion zu verabreichen und das Management nach Bedarf zu verfeinern.
Gegenwärtig unterscheidet sich die Myelofibrose von der chronischen myeloischen Leukämie dadurch, dass die Patienten nicht durch serielle Bewertung genetischer Mutationen oder Mutationslasten überwacht werden. In Zukunft kann diese Strategie jedoch angewendet werden.
H&O Welche prognostischen Instrumente werden verwendet, um das Risiko bei Patienten mit Myelofibrose zu stratifizieren?
CH Es stehen mehrere prognostische Bewertungssysteme zur Verfügung. Das häufigste ist wahrscheinlich das International Prognostic Scoring System, das 2009 eingeführt wurde. Der Kern der Scoring-Systeme besteht aus 5 klinischen Hauptmerkmalen: alter des Patienten (65 Jahre oder jünger vs älter als 65 Jahre); Vorhandensein oder Fehlen von Anämie; Leukozytose, insbesondere weiße Zahl höher als 25 × 109 / l; und Vorhandensein von zirkulierenden Blasten von mehr als 1%. Wir bewerten auch das Vorhandensein spezifischer Symptome, insbesondere Fieber, Knochenschmerzen und Nachtschweiß. Andere Überlegungen umfassen Erythrozytentransfusionen, Thrombozytopenie und spezifische zytogenetische Anomalien. Dieses Bewertungssystem wurde im Laufe der Zeit geändert. Das Dynamic International Prognostic Scoring System Plus enthält prognostische Informationen aus Karyotyp, Thrombozytenzahl und Transfusionsstatus. In jüngerer Zeit, als sich unser Verständnis weiterentwickelt, haben wir begonnen, verschiedene Mutationen und Gene wie ASXL1 zu betrachten.
Diese Faktoren werden verwendet, um Patienten in 4 Risikogruppen einzuteilen: niedrig, intermediär 1, intermediär 2 und hoch. Die Patienten sind in der Regel gleichmäßig auf diese Prognosegruppen verteilt.
Es ist schwierig, prognostische Kriterien genau auf Patienten mit Myelofibrose anzuwenden, die aus einer essentiellen Thrombozythämie oder Polyzythämie vera resultieren, und dabei ist Vorsicht geboten. Diese Kriterien wurden in dieser Patientenpopulation nicht validiert.
H&O Was sind die Behandlungsziele für Patienten mit Myelofibrose?
CH Die Behandlungsziele werden individuell auf den Patienten abgestimmt. Leider ist Heilung in den meisten Fällen nicht das Ziel. Gegenwärtig ist die einzige kurative Therapie die Knochenmarktransplantation, die auf eine kleine Anzahl von Patienten anwendbar ist. Bei den meisten Patienten mit Myelofibrose ist eine Knochenmarktransplantation aufgrund von Krankheit oder Komorbiditäten kontraindiziert. Prognostische Bewertungssysteme werden verwendet, um zu beurteilen, ob eine Transplantation eine Option ist.
Unabhängig davon, ob das Ziel Heilung ist, versuchen wir, die einzelnen Facetten der Krankheit zu identifizieren, die für den Patienten am wichtigsten sind. Da die Krankheit in ihrem Phänotyp variabel ist, können diese Probleme sehr unterschiedlich sein. Beispiele sind Pruritus, Gewichtsverlust, Milzschmerzen und Anämie.
H&O Was ist der aktuelle Behandlungsansatz für Patienten mit Myelofibrose?
CH Der erste Schritt besteht darin, sicherzustellen, dass die Diagnose korrekt ist, was eine Korrelation von klinischen, Labor- und molekularen Merkmalen beinhaltet. Mehrere andere Zustände können Myelofibrose nachahmen – Beispiele sind das myelodysplastische Syndrom mit Fibrose und chronischer myeloischer Leukämie.
Sobald eine genaue Diagnose gestellt ist, müssen die Symptome des Patienten beurteilt, die Prognose beurteilt und geprüft werden, ob eine Knochenmarktransplantation derzeit oder in Zukunft eine Option sein könnte. Dann betrachten wir die einzelnen Facetten der Krankheit, die einer Behandlung bedürfen. Zum Beispiel könnte ein Patient mit einer schweren Symptombelastung und Splenomegalie ein Kandidat für die JAK-Hemmung sein. Wenn Anämie das vorherrschende Merkmal ist, sollte es behandelt werden. Viele der aktuellen Behandlungen behandeln nur 1 oder 2 Aspekte der Krankheit, und eine kombinierte Therapie ist häufig erforderlich.
Es gibt auch wirtschaftliche Überlegungen. Im Vereinigten Königreich werden neuartige Therapien wie die JAK-Inhibitoren nur für Patienten erstattet, die in bestimmte Prognosegruppen fallen.
H&O Welche neuartigen Therapien stehen für Myelofibrose zur Verfügung?
CH Ruxolitinib (Jakafi, Incyte) ist ein JAK1 /JAK2-Inhibitor, der 2011 für Patienten mit Myelofibrose mit mittlerem und hohem Risiko zugelassen wurde. Im Jahr 2010 zeigte eine Phase-1/2-Studie, dass Ruxolitinib die ziemlich massive Milzgröße einiger dieser Patienten signifikant reduzierte. Ruxolitinib war auch mit einer Gewichtszunahme und einer Verringerung der schwächenden Symptome verbunden. Es wurde relativ gut vertragen, wobei die Haupttoxizitäten Anämie und Thrombozytopenie waren.
Diese Daten führten zu Phase-3-Studien. Die wichtigsten sind als COMFORT-Studien (Controlled Myelofibrosis Study With Oral JAK Inhibitor Therapy) bekannt, an denen Patienten mit intermediärer 2- oder Hochrisiko-Myelofibrose teilnahmen. Die Patienten hatten eine vergrößerte Milz und ein angemessenes Blutbild. COMFORT-I wurde in Nordamerika und Australien durchgeführt und verglichen Ruxolitinib vs Placebo. Die offene COMFORT-II-Studie wurde in Europa durchgeführt und verglich Ruxolitinib mit Standardtherapien, bei denen es sich um eine Reihe verschiedener Behandlungen handelte.
Sowohl bei COMFORT-I als auch bei COMFORT-II war der primäre Endpunkt eine Verringerung des Milzvolumens um 35% oder mehr, wie durch eine zentrale, blinde Überprüfung eines Magnetresonanztomographie-Scans oder bei einigen Patienten eines Computertomographie-Scans beurteilt. (Eine Abnahme des Milzvolumens um 35% entspricht einer Verringerung der tastbaren Milzlänge um etwa 50%.) Andere Endpunkte waren Symptomkontrolle, Überleben und Toxizität. Beide Studien zeigten ein sehr signifikantes positives Ergebnis zugunsten von Ruxolitinib. Die besten verfügbaren Therapien waren kaum besser als Placebo. Es wurde gezeigt, dass Ruxolitinib einen signifikanten Nutzen bei der Verringerung der Milzgröße um mindestens 35% hat und die Symptome signifikant verbessert. Es gab eine gewisse hämatologische Toxizität, die durch Dosisanpassung gehandhabt wurde.
Die jüngsten Aktualisierungen dieser Studien mit 5 Jahren Follow-up wurden kürzlich vorgestellt. Sie zeigten dauerhafte Milzreaktionen. Der primäre Endpunkt wurde über einen medianen Zeitraum von 3 Jahren beibehalten. Viele Patienten hatten nach 5 Jahren immer noch dauerhafte Reaktionen.
H&O Scheint Ruxolitinib das Knochenmark zu beeinflussen?
CH Das primäre Ziel der Behandlung mit Ruxolitinib ist es, die Milzgröße und die Symptombelastung des Patienten zu reduzieren. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Patienten länger leben, wenn sie mit Ruxolitinib behandelt werden. Einige Fallberichte sowie meine eigenen klinischen Erfahrungen deuten darauf hin, dass einige Patienten auffällige Reaktionen in ihrem Knochenmark haben könnten. Auf keinen Fall werden jedoch alle Patienten eine Veränderung ihres Knochenmarks erfahren. Die Überwachung des Knochenmarks ist normalerweise kein Bestandteil der Überwachung der Behandlung mit Ruxolitinib. Es ist notwendig, mehr darüber zu erfahren, wie Ruxolitinib das Stroma des Knochenmarks beeinflussen kann und warum es verschiedene Patienten auf unterschiedliche Weise beeinflusst.
H&O Scheinen genetische Mutationen das Ansprechen auf die Behandlung mit Ruxolitinib zu beeinflussen?
CH Da Ruxolitinib ein JAK1/JAK2-Inhibitor ist, ist zu erwarten, dass nur Patienten mit der JAK-Mutation auf die Behandlung ansprechen. Studien zeigen jedoch, dass Patienten unabhängig von ihrer phänotypischen Treibermutation ansprechen; Keine bestimmte Gruppe reagiert besser oder schlechter. Mutationen in anderen Genen, wie Enhancer von zeste 2 polycomb repressive Complex 2 Subunit (EZH2), ASXL1 und Isocitratdehydrogenase 1 und 2 (IDH1 / 2), könnten Auswirkungen haben. Eine kürzlich von MD Anderson durchgeführte Studie, in der die Anwendung von Ruxolitinib bei Patienten mit Myelofibrose untersucht wurde, ergab, dass die Anzahl der Genmutationen einem schlechteren Ergebnis entsprach. Bei Patienten mit 3 oder mehr Mutationen war die Wahrscheinlichkeit einer Milzantwort 9-mal geringer (≥50% ige Verringerung der tastbaren Milzgröße) als bei Patienten mit 2 oder weniger Mutationen. Bei Patienten mit 3 oder mehr Mutationen waren die Zeit bis zum Absetzen der Behandlung und das Gesamtüberleben kürzer als bei Patienten mit weniger Mutationen.
H&O Was ist die Relevanz der JAK2 V617F-Allelbelastung?
CH Wenn eine Parallele zwischen den myeloproliferativen Neoplasmen und der chronischen myeloischen Leukämie gezogen wird, könnte erwartet werden, dass die JAK2-Allelbelastung bei der Myelofibrose wichtig wäre. Wir wissen jedoch noch nicht, wie wichtig die JAK2-Allelbelastung für die Überwachung der Krankheit ist. Die übliche Praxis beinhaltet normalerweise nicht die Überwachung dieses Aspekts. Die einzige Einstellung, in der eine solche Überwachung nützlich sein kann, ist nach einer Knochenmarktransplantation, wenn sie als hochempfindlicher Test für minimale Restkrankheiten dient. In meiner klinischen Praxis ist dies die einzige Einstellung, in der ich eine serielle Überwachung der JAK2-Allelbelastung durchführe.
H&O Deuten Daten darauf hin, dass Patienten von einer früheren Behandlung profitieren könnten?
CH Es gibt keine Hinweise darauf, dass Patienten mit einer risikoarmen Erkrankung von einer früheren Intervention mit einer spezifischen Behandlung profitieren. Für Patienten mit intermediärer 2- und Hochrisikoerkrankung deuten Daten aus den COMFORT-Studien darauf hin, dass eine frühere Behandlung mit Ruxolitinib von Vorteil sein könnte. Die 5-Jahres-Daten von COMFORT-I zeigten, dass das Überleben bei den Patienten, die zuerst Placebo erhielten und dann nach 40 Wochen überschritten wurden, im Vergleich zu denen, die zuvor Ruxolitinib erhielten, verringert war. Das ist ein starker Beweis dafür, dass wir den Einsatz von Therapien wie Ruxolitinib früher im Krankheitsverlauf in Betracht ziehen sollten. Eine spezifische Studie wird jedoch erforderlich sein, um die Behandlung bei Patienten mit früheren Erkrankungen zu bewerten.
H&O Wie könnte sich dieses Feld entwickeln?
CH-Myelofibrose ist ein schnell wachsendes Feld, in dem ständig neue Daten erscheinen. Es besteht ein zunehmendes Interesse an den JAK-Inhibitoren und an Therapien, die auf andere Facetten der Krankheit abzielen. Vielversprechende Wirkstoffe sind der Telomeraseinhibitor Imetelstat und das Pentraxin-Analogon PRM-151. Molekulare Aspekte können verwendet werden, um eine Prognose genauer zu erstellen. Fünfjahresdaten aus Phase-3-Studien sind ebenfalls wertvoll und können die Behandlungsauswahl beeinflussen. Eine wichtige Entdeckung bei Patienten mit dreifach negativer Erkrankung ist, dass sie andere Mutationen in JAK oder MPL aufweisen, was die zentrale Bedeutung von JAK2 für die Pathogenese dieser Erkrankungen bestätigt.
Offenlegung
Dr. Harrison erhielt Honorare für Vorträge und Beiratsmitgliedschaft von Shire, Novartis, Sanofi, Gilead, S * Bio, YM BioSciences und CTI BioPharma. Sie erhielt Forschungsgelder von Novartis.
Empfohlene Messwerte
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Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: Ein verfeinertes dynamisches internationales prognostisches Bewertungssystem für primäre Myelofibrose, das prognostische Informationen aus Karyotyp, Thrombozytenzahl und Transfusionsstatus enthält. In: J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397.
Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al; KOMFORT-II-Ermittler. Langzeitergebnisse von COMFORT-II, einer Phase-3-Studie zu Ruxolitinib im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie bei Myelofibrose. Leukämie. 2016;30(8):1701-1707.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Ein dynamisches Prognosemodell zur Vorhersage des Überlebens bei primärer Myelofibrose: eine Studie der IWG-MRT (Internationale Arbeitsgruppe für myeloproliferative Neoplasmen Forschung und Behandlung). Blut. 2010;115(9):1703-1708.
Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, et al. Korrelation von Mutationsprofil und Ansprechen bei Patienten mit Myelofibrose, die mit Ruxolitinib behandelt wurden. Blut. 2015;126(6):790-797.
Tefferi EIN, Vardiman JW. Klassifizierung und Diagnose von myeloproliferativen Neoplasmen: die Kriterien der Weltgesundheitsorganisation von 2008 und Point-of-Care-Diagnosealgorithmen. Leukämie. 2008;22(1):14-22.
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