Muchos tratamientos para el ojo seco no han superado el simple hecho de ser paliativos. Sin embargo, está surgiendo una nueva generación de agentes más duraderos y eficaces para ayudar. Dos de estos nuevos tratamientos, Restasis (Allergan) y Systane (Alcon) harán su debut esta primavera. He aquí un vistazo a ellos.
La reestasis Llega
El ojo seco es común, especialmente entre los ancianos, donde se ha estimado que afecta a 4,3 millones de estadounidenses de 65 años o más.1 Sin embargo, todos han experimentado sus síntomas.
Anteriormente, la estrategia de tratamiento predominante para el ojo seco se centraba en reemplazar las lágrimas y se basaba en nociones simplistas de las causas del ojo seco. En las últimas décadas, los investigadores han investigado los mecanismos del ojo seco. Como resultado de esta investigación, han buscado remedios para la enfermedad basados en el nuevo conocimiento de sus mecanismos.
Esta investigación dio sus frutos cuando Allergan recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para la Reestasis (emulsión oftálmica de ciclosporina, 0,05%) en diciembre de 2002. Esta emulsión de ciclosporina A (CsA) es el primer tratamiento en lo que podría ser un arsenal en expansión de terapias recetadas para el ojo seco. Está indicado para aumentar la producción de lágrimas en pacientes cuya producción se presume suprimida debido a la inflamación ocular asociada con queratoconjuntivitis seca.2 En sus ensayos, los investigadores no encontraron producción de lágrimas en pacientes que tomaban antiinflamatorios tópicos o que tenían tapones elásticos.2
Restasis es estéril y libre de conservantes.2 El régimen de dosificación es b.i.d. y se puede usar concomitantemente con lágrimas artificiales.2 Sus ingredientes activos incluyen ciclosporina al 0,05%. Sus ingredientes inactivos son glicerina, aceite de ricino, polisorbato 80, carbómero 1342, agua purificada e hidróxido de sodio.2 El evento adverso notificado con mayor frecuencia con reestasis es la quemazón ocular (17 por ciento).2
La indicación de reestasis se basa en cuatro estudios multicéntricos de 1.200 pacientes con queratoconjuntivitis seca de moderada a grave. La reestasis mostró aumentos estadísticamente significativos sobre el vehículo en la humectación de la tira de Schirmer de 10 mm.2 Este aumento se observó a los seis meses en una población que presumiblemente sufría de supresión de la producción de lágrimas debido a la inflamación.2 Los aumentos en la humectación de la tira de Schirmer se observaron en el 15 por ciento de los pacientes tratados con reestasis en comparación con solo el 5 por ciento de los sujetos tratados con vehículos.2
La restasis se desarrolló para abordar la cascada inflamatoria del ojo seco. El funcionamiento exacto de esta inflamación todavía se está examinando, pero los investigadores creen que implica la activación de la respuesta inmune, la liberación de mediadores inflamatorios y la apoptosis. Sin control, la cascada puede destruir las glándulas lagrimales.3
En esta cascada, la superficie del ojo se irrita. Cuando el reflejo lagrimal es inadecuado para minimizar la irritación, la estimulación nerviosa desencadena un mecanismo de regulación y reparación.3 Las células T que residen dentro de la superficie ocular y sus estructuras contributivas, como la glándula lagrimal, se activan y liberan citoquinas que pueden dañar los tejidos del huésped. Esto afecta la calidad y la cantidad de desgarros y puede afectar las conexiones neuronales que impulsan el desgarro reflejo.3,4 Estos efectos causan más daño, lo que resulta en la activación de más células T, generando una respuesta inflamatoria que puede matar las glándulas lagrimales y el epitelio conjuntival.4
Se desconoce el mecanismo de acción exacto para la reestasis, aunque se cree que es un inmunomodulador parcial. El agente posiblemente limita la activación de los linfocitos T al inhibir la expresión de HLA-DR y otras señales que activan los linfocitos T.5 Por afectar a la activación de las células T, Restasis puede modular la inflamación.5
También se cree que la restasis es un antiinflamatorio, al evitar que las células T liberen citoquinas.6 La inhibición de la liberación de citocinas deja intacto el tejido de las glándulas lagrimales y la superficie ocular y evita que las citocinas desencadenen más linfocitos T.7,8 Al afectar la cascada inflamatoria, la superficie ocular y la glándula lagrimal se recuperan, promoviendo la producción normal de lágrimas.
• preguntas Restantes. La aprobación de la Restasis como el primer medicamento recetado para el tratamiento de la inflamación subyacente asociada con el ojo seco crónico es un primer paso importante en el desarrollo de terapias para el ojo seco, aunque no es el final de la línea. Una vez que el reestasis esté disponible para los médicos, se deben abordar algunas preguntas. Por ejemplo, ¿cómo identifica el médico quién se beneficiaría mejor de la terapia? La respuesta no está clara. La población de sujetos durante el ensayo clínico de fase III fue diagnosticada con enfermedad de ojo seco de moderada a grave en base a cuestionarios, humectación en tiras de Schirmer y tinción de la superficie corneal.8 Estas son herramientas diagnósticas de uso común en la práctica clínica. Sin embargo, solo el 15 por ciento de los sujetos seleccionados por estos criterios diagnósticos y que recibieron la formulación de Reestasis tuvieron el aumento relevante en la incontinencia de la tira de Schirmer.
Los médicos deben considerar pruebas diagnósticas adicionales, y quizás más sensibles, ya que sabemos que la prueba de Schirmer puede carecer de sensibilidad. De hecho, Michael Lemp, MD, de la Universidad George Washington, ha sugerido tomar varios Schirmer en un paciente para tener una idea más clara de la producción de lágrimas a lo largo del tiempo. Y Claes Dohlman, ex jefe de oftalmología en la Enfermería de Ojos y Oídos de Massachusetts, ha sugerido ignorar la lectura por completo. Dado que se cree que la restasis actúa como un antiinflamatorio, tal vez la prueba de la presencia de algunos de los marcadores inflamatorios relacionados con el ojo seco más pronunciados, como la IL-6, es un paso necesario. Según la FDA, la relevancia clínica de tales pruebas aún está por verse.
Otro incentivo para que utilicemos mejores técnicas para identificar la mejor población de pacientes para recibir tratamiento es que la reestasis tarda seis meses en mejorar la humectación con tiras de Schirmer.
También es importante tener en cuenta que el 17 por ciento de los pacientes experimentaron ardor ocular, mientras que solo el 15 por ciento tuvo un efecto de tratamiento. Antes de iniciar al menos un ciclo de tratamiento de seis meses, el médico debe considerar si es la mejor estrategia de tratamiento arriesgarse a agregar molestias a los ojos secos ya moderados o graves sin garantizar una probabilidad superior al 15 por ciento de un efecto. Ante los desafíos diagnósticos, el médico debe recomendar al paciente el uso de lágrimas artificiales con reestasis durante los primeros seis meses.
Systane
También se prepara para debutar esta primavera Systane, una novedosa solución acuosa de lágrimas estéril conservada con Polyquad, un conservante que muchos piensan que es más seguro para el epitelio corneal que el cloruro de bencilconio (BAK).9 Polyquad conserva una formulación que incluye demulcentes monográficos, potasio, calcio, magnesio, sodio y 0,18% de hidroxipropil guar (HP-guar). Dado que estos son ingredientes monográficos, o ingredientes que el gobierno permite mezclar en cualquier cantidad para crear un nuevo agente, Systane no requirió un ensayo de la FDA para su aprobación. La terapia de ojo seco Sistano promueve un epitelio corneal saludable al prolongar el tiempo de permanencia de la película lagrimal, manteniendo un escudo ocular protector.
En lugar de reemplazar las lágrimas, Systane se integra con la película lagrimal mediante el uso de HP-guar como agente gelificante. Polisacárido soluble en agua, incluso en bajas concentraciones, el galactomanano natural de guar provoca un aumento de la viscosidad cuando se disuelve en soluciones. El HP-guar se deriva del galactomanano natural de guar tratado con óxido de propileno.10 El derivado HP-guar mantiene muchas de las propiedades esenciales del guar natural, pero es más soluble.10
Las propiedades de HP-guar son las que sitúan a Systane en la nueva generación de tratamientos. Cuando se administra tópicamente en el ojo, HP-guar se une a la superficie hidrofóbica. También se une al borato en la formulación de Sistano, de modo que cuando el Sistano interactúa con el pH de la superficie ocular, que es de aproximadamente 7.4,11, se forma una red con una consistencia suave y gelatinosa. El aumento de la viscosidad de la red gelatinosa mejora la lubricación, inhibiendo la destrucción mecánica de la superficie ocular. Además, la reticulación de HP-guar y borato se adhiere preferentemente a las células epiteliales interrumpidas, por lo que se mejora el tiempo de permanencia de la red gelatinosa altamente viscosa. Estas propiedades promueven la curación de la córnea y la conjuntiva.
En un ensayo ambiental comparativo realizado por Alcon contra un sustituto lagrimal líder, Systane redujo los signos y síntomas del ojo seco. En el ensayo de 87 pacientes, demostró un perfil de seguridad muy bueno y fue bien tolerado. Tratamiento de seis semanas con tinción conjuntival reducida sistánica y se observaron tendencias hacia la reducción de la tinción corneal. Systane también demostró una reducción estadísticamente significativa en la sequedad matutina, la sequedad al final del día y la sensación de cuerpo extraño.
La restasis y el Sistane se complementan entre sí. Mientras que la reestasis puede tardar seis meses en mostrar eficacia y a veces se acompaña de ardor, la Sistane es adecuada para abordar la comodidad y permanece el tiempo suficiente para prevenir la irritación, ya que la reestasis inhibe la inflamación. Este tratamiento de dos puntas también evita la posibilidad de que la reestasis no sea efectiva en pacientes individuales con ojos secos. En última instancia, los médicos evaluarán estos productos en sus pacientes, lo que establecerá las funciones de los agentes.
Dr. Abelson, profesor clínico asociado de oftalmología en la Escuela de Medicina de Harvard y científico clínico sénior en el Instituto de Investigación Ocular Schepens, es consultor en productos farmacéuticos oftálmicos. Casavant es investigador clínico en el departamento de ojos secos de Ophthalmic Research Associates en North Andover.
1. Schein OD, Mu-oz B, Tielsch JM, et al. Prevalencia de Ojo Seco Entre los Ancianos. Amer J of Ophthalmol 1997; 124: 723-728.
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3. Baudouin, C. The Pathology of Dry Eye. Surv Ophthalmol 2001; 45: S211-S220.
4. Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, et. al. A Unified Theory of the Role of the Ocular Surface in Dry Eye (en inglés). En: Síndromes de la Glándula Lagrimal, Película Lagrimal y Ojo Seco 2. Sullivan D, ed. Plenum: Nueva York, 1998. 643-651.
5. Kunert KS, Tisdale AS, Stern ME. Análisis del tratamiento tópico con ciclosporina de pacientes con síndrome de ojo seco. Arch Ophthalmol 2000; 118: 1489-1496.
6. Turner K, Pflugfelder SC, Ji Z, et. al. Niveles de interleucina-6 en el epitelio conjuntival de pacientes con enfermedad del ojo seco tratados con emulsión oftálmica de ciclosporina. Cornea 2000; 19: 4: 492-496.
7. Rosenbaum JT, Brito B, Han YB, et. al. Cytokines: An Overview (en inglés). En: Síndromes de la Glándula Lagrimal, Película Lagrimal y Ojo Seco 2. Sullivan D, ed. Plenum: Nueva York, 1998. 441-446.
8. Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, et. al. Dos estudios multicéntricos aleatorizados de la eficacia y seguridad de la emulsión oftálmica de ciclosporina en la enfermedad del ojo seco de moderada a grave. Ophthalmol 2002; 107: 4: 631-639.
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10. Cheng Y, Brown KM, Prud’homme RK. Caracterización e interacciones intermoleculares de soluciones de hidroxipropilo guar. Biomacromolecules 2002; 3: 456-461.
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Los efectos secundarios de Perder una Patente de Medicamento
Mark B. Abelson MD, FRCS (C)
La caducidad de la patente de un medicamento tiene muchas implicaciones. Aunque algunos de estos efectos pueden ser beneficiosos a corto plazo, podría haber otros que son malos a largo plazo. Un ejemplo de cómo se pueden producir estos efectos es la experiencia reciente de Schering-Plough y su medicamento antialérgico Claritin de 3 mil millones de dólares al año, que perdió su patente en 2002.
Después de que a Schering se le negara la extensión de la patente de Claritin, se le permitió vender el medicamento sin receta médica. A medida que la compañía trabaja para mantener el medicamento rentable, la atmósfera en los productos farmacéuticos es de intensa competencia de los antihistamínicos genéricos, actitudes más conservadoras sobre el desarrollo de medicamentos del Congreso y tácticas de ahorro de dinero de la atención administrada.
A corto plazo, los consumidores se benefician de la disponibilidad de un medicamento sin receta. Sin embargo, en el futuro, retirar una patente disminuye el número de dólares R&D disponibles para que el fabricante de un medicamento vuelva a invertir en el desarrollo de nuevos medicamentos. Y, a medida que estos dólares disminuyen, una compañía farmacéutica necesita más tiempo para desarrollar medicamentos. La ralentización del proceso de desarrollo de nuevos medicamentos podría, en última instancia, ser perjudicial para los consumidores.
* Respuesta de atención administrada. Un efecto interesante del estatus de venta sin receta de Claritin es la decisión de algunos grupos de atención administrada de negar el uso de todos los otros antihistamínicos sistémicos que se habían desarrollado después de Claritin, e incluso pueden tener beneficios que lo superan. A pesar del hecho de que estos medicamentos están en la misma clase que Claritin, es posible que ni siquiera estén en el formulario de atención administrada. Y si están en un formulario, los suscriptores de un plan a veces se enfrentan a copagos de hasta 5 50 para ellos. Claramente, este es un caso de atención administrada que intenta apretar los hilos de su bolsillo al dejar caer a los agentes.
* Los antihistamínicos sistémicos amplían sus afirmaciones. Con Claritin fuera de la patente, está la pregunta de cómo responderán los antihistamínicos restantes en el mercado de medicamentos recetados. Bajo presión, están luchando para encontrar un nicho en el mercado al que no tienen ningún reclamo real. Esto está detrás de la reciente proliferación de publicidad errónea de agentes como Allegra (Aventis), en la que el medicamento se posiciona como adecuado para la alergia ocular. Tales anuncios hacen afirmaciones infundadas de la eficacia ocular como una forma de diferenciar los medicamentos y mantener sus posiciones en los formularios de atención administrada. Estas afirmaciones deben parecer engañosas para los lectores de esta columna y de la literatura oftálmica en general, así como para aquellos con experiencia en el tratamiento de la alergia ocular, ya que ningún antihistamínico sistémico ha funcionado lo suficientemente bien como para recibir la aprobación de la FDA para una indicación oftálmica. Sin embargo, al utilizar puntuaciones sumadas de picazón, enrojecimiento y lagrimeo, así como quejas vagas extraídas de estudios grandes, los antihistamínicos sistémicos han obtenido diferencias sutiles entre sí en lo que respecta a la alergia ocular. Estas diferencias, aunque reales, no alcanzan el nivel de relevancia clínica que nosotros los profesionales y la División Oftálmica de la FDA requeriríamos para la aprobación de un medicamento alérgico como Patanol, Zaditor, Alamast y Alrex.
No solo los agentes sistémicos no funcionan en la alergia ocular, sino que todos producen secado ocular con una disminución del 50 por ciento en el flujo y el volumen de lágrimas.1,2 reducciones de película lagrimal se traducen en pérdida de protección de barrera, efecto diluyente y un lavado inadecuado sobre el ojo. Por lo tanto, la película lagrimal es crítica no solo en pacientes con ojos secos, sino también en pacientes con alergia.
La terapia óptima para tratar el componente ocular de la alergia en pacientes con rinoconjuntivitis es una gota tópica. La investigación muestra que los síntomas nasales también se pueden reducir mediante el tratamiento tópico del ojo.3,4 Gotas para los ojos y aerosoles nasales esteroides, utilizados en combinación, son superiores contra la rinitis alérgica en comparación con los alérgicos sistémicos utilizados en combinación con un aerosol.5 Además, las gotas solas son superiores a los agentes sistémicos para la alergia ocular.6-8 Solo con una gota se obtienen las concentraciones más altas de fármaco y la farmacocinética adecuada para proporcionar la máxima cantidad de efectos antihistamínicos y estabilizadores de mastocitos.
Las cuestiones de interés legislativo o económico deben ser reemplazadas por la cuestión de la selección adecuada de agentes para los pacientes en función de la eficacia. Para estos estudios solos y en total, el tratamiento tópico para la alergia ocular es mejor. Será interesante ver cómo se desarrolla la historia a medida que el poder de los formularios de atención administrada se adentra en la realidad clínica.
1. Nally L, Emory TB, Welch DL. Secado ocular asociado a antihistamínicos orales (loratadina) en la población normal –efecto sobre el flujo y volumen de lágrimas medido por fluorofotometría. ARVO 2002, Resumen Nº 92.
2. Gupta G, Ousler GW, Pollard SD, Abelson MB. Los efectos de secado ocular comparativos entre Claritin y Zyrtec en adultos normales. ARVO 2002, Resumen Nº 70.
3. Abelson MB, Turner FD, Amin D. Patanol es eficaz en el tratamiento de los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica y la rinoconjuntivitis alérgica. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000; 41 (S): 4922.
4. Crampton HJ. Comparación de la eficacia clínica relativa de una dosis única de solución oftálmica con fumarato de cetotifeno al 0,025% frente a placebo en la inhibición de los signos y síntomas de rinoconjuntividades alérgicas inducidas por la provocación de alérgenos conjuntivales. Clinical Therapeutics 2002; 24:11:1800-08.
5. Lanier BQ, Abelson MB, Berger WE, Granet DB, D’Arienzo PA, Spangler DL, Kagi MK. Comparación de la eficacia de la combinación de propionato de fluticasona y olopatadina frente a la combinación de propionato de fluticasona y fexofenadina para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica inducida por la provocación de alérgenos conjuntivales. Clinical Therapeutics 2002; 24: 7: 1161-74.
6. Abelson MB, Welch DL. Evaluación del inicio y duración de la acción de patanol (solución oftálmica de clorhidrato de olopatadina al 0,1%) en comparación con tabletas de Claritin (loratadina 10 mg) en conjuntivitis alérgica aguda en el modelo de exposición de alérgenos conjuntivales. Acta Ophthalmol Scand 2000: 78: 60-63.
7. Abelson MB, Kaplan AP. Una comparación aleatorizada, doble ciego y controlada con placebo de la solución oftálmica de emedastina al 0,05% con loratadina 10 mg y su combinación en el modelo de exposición de alérgenos conjuntivales humanos. Clinical Therapeutics 2002; 24 (3): 445-56.
8. Crampton HJ. Evaluación de la eficacia de la solución oftálmica de cetotifeno fumarato al 0,025% en comparación con desloratadina 5 mg en comparación con la solución oftálmica de cetotifeno fumarato al 0,025% utilizada con desloratadina 5 mg en la inhibición de los signos y síntomas de la rinoconjuntivitis alérgica estacional en el modelo de exposición a alérgenos .