Las tasas de remisión de la depresión siguen siendo bajas,1 y sus síntomas somáticos comunes (dolores y molestias, dolores de cabeza, dolores de espalda) a menudo complican el diagnóstico y el tratamiento.2
La duloxetina, recientemente aprobada por la FDA para el tratamiento de la depresión mayor Tabla 1, ha demostrado eficacia contra los síntomas emocionales y somáticos de la depresión en ensayos clínicos.
CÓMO FUNCIONA
La duloxetina inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina. Los investigadores sugieren que los antidepresivos que exhiben esta acción dual pueden ser más efectivos y actuar más rápido que los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina de acción única.3,4 Los antidepresivos de doble acción más nuevos también son más tolerables que los antidepresivos tricíclicos de doble acción.
Tabla 1
Duloxetina: Datos básicos
Marca del medicamento:
Cymbalta
Clase
Inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina
Indicación aprobada por la FDA:
Tratamiento de episodios depresivos
Fecha de aprobación:
Agosto 3 2004
Fabricante:
Eli Lilly and Co.
Forma de dosificación:
Cápsulas de 20 mg, 30 mg, 60 mg
Dosis recomendada:
40 a 60 mg/d
Dosis máxima(estudiada en depresión mayor):
120 mg/d
Los investigadores han observado sinergia entre la modulación del dolor serotoninérgica y noradrenérgica en la médula espinal,4,5, lo que sugiere que los antidepresivos de doble acción pueden mejorar los síntomas somáticos de la depresión mayor.
Table 2
Plasma levels of these agents may affect—or be affected by— duloxetine coadministration
CYP 2D6 substrates
Amitriptyline
Beta blockers Propranolol, metoprolol, timolol
Desipramine
Fluoxetine
Fluvoxamine
Haloperidol
Nortriptyline
Risperidone
Thioridazine
Type 1C antiarrhythmics Propafenone, flecainide
Venlafaxine
CYP 2D6 inhibitors
Cimetidine
Fluoxetine
Haloperidol
Paroxetine
Quinidine
CYP 1A2 inhibitors
Cimetidine
Ciprofloxacin
Enoxacin
Source: Reference 7
PHARMACOKINETICS
Despite its 12-hour plasma half-life, duloxetine has shown efficacy in clinical trials when given once daily. El aclaramiento plasmático medio es de aproximadamente 101 L / h, con un volumen de distribución medio de aproximadamente 1640 L, lo que significa que la duloxetina se distribuye por todo el cuerpo.
El agente se une en más del 90% a las proteínas; por lo tanto, la administración concomitante de duloxetina con otro agente altamente unido a proteínas podría aumentar el riesgo de efectos secundarios de cualquiera de los fármacos.
Los alimentos no alteran la absorción de la duloxetina, pero retrasan la concentración máxima en unas 4 horas, se puede tomar duloxetina antes o después de las comidas, aunque tomarla después de las comidas podría reducir el riesgo de náuseas, un efecto secundario temprano frecuente.
La duloxetina es metabolizada por las isoenzimas 2D6 y 1A2 del sistema del citocromo P-450. Inhibe la isoenzima CYP 2D6, pero en menor medida que la fluoxetina.La administración concomitante de duloxetina con un sustrato o inhibidor del CYP 2D6 o un inhibidor del CYP 1A2 Tabla 27 podría elevar los niveles plasmáticos de duloxetina o del otro agente, posiblemente aumentando los efectos adversos.
EFICACIA
En un ensayo controlado con placebo de 8 semanas de duración, Goldstein et al8 compararon fluoxetina, 20 mg / día, y duloxetina, 40 mg/día, ajustadas a 120 mg/día durante 3 semanas, en 173 pacientes con trastorno depresivo mayor. Los puntajes basales de los participantes fueron de 15 en la Escala de Clasificación de Hamilton para Depresión de 17 elementos (HAM-D-17) y de 4 en la escala de Gravedad de la Mejoría Clínica Global. La probabilidad estimada de remisión fue de 56% con duloxetina, 30% con fluoxetina y 32% con placebo, con remisión definida como lograr una puntuación HAM-D-17 7.
En dos ensayos prospectivos, doble ciego, controlados con placebo de 512 pacientes con depresión mayor,9,10 duloxetina, 60 mg/día, dolor corporal, de espalda y de hombro reducido basado en las puntuaciones de la Escala Analógica Visual (EVA); las puntuaciones de la EVA antes y después del tratamiento no se incluyeron en los estudios publicados. La probabilidad estimada de remisión en estos dos estudios fue del 44% y el 43% entre los pacientes que tomaron duloxetina frente al 16% y el 28% en los grupos de placebo. La remisión de nuevo se definió como puntuación HAM-D-17 7.
TOLERABILIDAD
En los dos estudios doble ciego que acabamos de mencionar9,10 Detke et al notificaron tasas de abandono relacionadas con acontecimientos adversos de 12,5% y 13,8% para duloxetina, 60 mg/día, frente a 4,3% y 2,3% para placebo. Se notificaron con mayor frecuencia náuseas, insomnio, dolores de cabeza, somnolencia, sequedad de boca y sudoración.
Mareos. Se notificaron mareos leves en el 11,3% de los pacientes que interrumpieron bruscamente la administración de duloxetina al cabo de 9 semanas.9
Dolores de cabeza. En un ensayo de comparación,se notificaron 8 dolores de cabeza menos (20%) entre los pacientes que tomaban duloxetina, de 40 a 120 mg/día, en comparación con los que tomaban fluoxetina, de 20 mg/día (33,3%) o placebo (31,4%).
Hipertensión. Detke et al10 no encontraron separación estadística en la presión arterial sistólica y diastólica entre los grupos de duloxetina (60 mg/día) y placebo. Asimismo, Goldstein et al8 encontraron una incidencia similar de hipertensión entre los pacientes que tomaban duloxetina, de 40 a 120 mg / día, o placebo. En ensayos clínicos11,duloxetina aumentó la presión arterial en una media de 2,0 mm Hg (sistólica) y 0,5 mm Hg (diastólica).
Al igual que con otros medicamentos noradrenérgicos, la FDA recomienda que los médicos comprueben la presión arterial antes de comenzar el tratamiento con duloxetina y periódicamente a partir de entonces.
La duloxetina no se ha estudiado en personas con hipertensión mal controlada.
Náuseas. Las náuseas de leves a moderadas fueron el acontecimiento adverso más frecuente en un estudio9;el efecto se disipó después de una mediana de 7 días. Un paciente informó de náuseas graves y 1 de cada 123 dejó de tomar el medicamento debido a las náuseas.
Disfunción sexual. Utilizando la Escala de Experiencias Sexuales de Arizona (ASEX), Goldstein et al8 evaluaron prospectivamente la función sexual en 70 hombres y mujeres que tomaban duloxetina o placebo. No se observaron diferencias estadísticas entre los dos grupos desde el inicio hasta la variable final.