El Martirio de San Lorenzo fue pintado para la ahora demolida iglesia de los Crociferi en Venecia. Tiziano en sus últimos años parecía preocupado por el destino de aquellos que desafiaban la autoridad, y el presente trabajo trata sobre un intento desesperado, en este caso por las fuerzas del paganismo, de suprimir la disidencia en secreto y por la noche lejos de la mirada pública. El barrido de las figuras de arriba a abajo a la izquierda refuerza la curva del tridente clavado en las costillas de San Lorenzo y el rostro del mártir es brutalizado por el dolor incluso cuando reconoce su salvación, un rayo de luz perforado a través de la cubierta de nubes.
La pintura fue probablemente inspirada por la Pasión de San Lorenzo por el escritor cristiano temprano Prudencio, en el que el martirio del santo simbolizaba la transición del paganismo al cristianismo.
Tiziano aprovechó la oportunidad para rendir homenaje a Felipe de España, quien el 10 de agosto, la Fiesta de San Lorenzo, en 1557, había derrotado al ejército francés en la batalla de San Quintín. Los dos soldados de la derecha llevan armadura española, y su estandarte rojo lleva el águila negra de los Habsburgo.