La tierra en la orilla occidental del río Connecticut donde ahora se encuentra Middletown era el hogar de los nativos americanos Mattabesett (también deletreados Mattabesec, Mattabeseck y Mattabesek); el área que habitaban, ahora Middletown y el área circundante, fue nombrada en su honor. En el momento en que los primeros colonos europeos llegaron a la región, que eran principalmente ingleses, los Mattabesett formaban parte del grupo de tribus de habla algongquina en el Valle de Connecticut, que estaban bajo un solo jefe llamado Sowheag.
Los planes para el asentamiento colonial fueron elaborados por la Corte General en 1646; los primeros migrantes vinieron de las colonias cercanas de Connecticut en 1650. El 11 de septiembre de 1651, el Tribunal General de Connecticut estableció la ciudad de «Mattabesett». Un par de años más tarde, en noviembre de 1653, el asentamiento fue renombrado como Middletown. Este nombre fue elegido porque el sitio estaba aproximadamente a medio camino entre Windsor y Saybrook en el Gran Río. La vida no era fácil para estos primeros puritanos coloniales; limpiar la tierra y construir casas, y cuidar granjas en el suelo rocoso de Nueva Inglaterra fue un calvario que requería mucha mano de obra. Tenían una sociedad estricta; las ofensas legalmente castigadas con la muerte en las colonias de Connecticut incluían » brujería, blasfemia, maldecir o herir a los padres, y obstinación incorregible de los niños.»
Los Pequot Mohegan, en ese momento aliados tradicionales de los colonos ingleses y enemigos de los Mattabesett y otras tribus locales, llegaron a la zona de Middletown en la segunda mitad del siglo XVII; se produjo un conflicto entre ellos y las tribus nativas americanas locales. Los Mattabesett y otras tribus se referían a los Mohegan como «destructores de hombres».»Sowheag esperaba que los colonos intervinieran. No lo hicieron. Las epidemias de viruela causaron una alta mortalidad entre los Mattabesett, reduciendo su capacidad de resistencia y perturbando su cohesión como tribu. Los registros muestran que, con el tiempo, Sowheag se vio obligado a vender la mayor parte de la propiedad de Mattabesett a los colonos locales; en 1676, los puritanos poseían todos menos 300 acres (1,2 km2) del antiguo territorio de Mattabesett. Los nativos americanos sufrieron destinos similares de enfermedad y despojo en otros sitios coloniales en la Nueva Inglaterra del siglo XVII.
Durante el siglo XVIII, Middletown se convirtió en el asentamiento más grande y próspero de Connecticut. En el momento de la Revolución Americana, Middletown era un puerto próspero, donde un tercio de sus residentes estaban involucrados en actividades mercantiles y marítimas. Algunos colonos mantuvieron esclavos africanos como trabajadores en la economía temprana de Middletown; trabajaron como sirvientes domésticos, trabajadores y en el transporte marítimo. Los esclavos africanos fueron importados por los ingleses en 1661 desde Barbados en el Caribe. En 1756 Middletown tenía la tercera población de esclavos africanos más grande del estado de Connecticut: 218 esclavos de 5.446 blancos.
Los comerciantes de Middletown presionaron por la autorización del Bar Saybrook en la desembocadura del río Connecticut, y más tarde buscaron la creación del Condado de Middlesex en 1785. El nombre «Middlesex» fue elegido porque la intención era hacer de Middletown la cabeza de un largo puerto fluvial, al igual que Londres estaba a la cabeza de su largo puerto fluvial en el Támesis en el condado de Middlesex, Inglaterra. Las mismas personas también establecieron la autopista de peaje Middlesex (ahora Ruta 154) para unir todos los asentamientos en el lado occidental del Connecticut, de nuevo con la intención de crear un puerto largo.
Después de la Revolución Americana, Connecticut y la mayoría de los estados del norte abolieron la esclavitud. El declive del puerto comenzó a principios del siglo XIX durante el período de tensas relaciones entre Estados Unidos y Gran Bretaña y las restricciones comerciales resultantes, que llevaron a la Guerra de 1812. El puerto nunca se recuperó de las restricciones de la guerra. Los hombres de la ciudad se distinguieron en el esfuerzo de guerra, ya que el comodoro de Middletown, Thomas Macdonough, condujo a las fuerzas estadounidenses a la victoria en el lago Champlain en 1814, que terminó con las esperanzas británicas de una invasión de Nueva York. Después de la guerra, la migración de familias de Nueva Inglaterra continuó hacia el oeste a Nueva York y, más tarde, al Medio Oeste alrededor de los Grandes Lagos, donde había más tierra disponible.
En el siglo XIX, Middletown se convirtió en un importante centro de fabricación de armas de fuego. Numerosos fabricantes de armas en el área suministraron la mayoría de las pistolas al gobierno de los Estados Unidos durante la Guerra de 1812. Después de esa guerra, sin embargo, el centro de este negocio se trasladó a Springfield, Massachusetts; y Hartford, y New Haven, Connecticut. (Véase también Historia de la industria de Connecticut.)
En 1831 se estableció el Colegio Wesleyano. Se convirtió en una de las principales universidades de artes liberales de los Estados Unidos. La universidad reemplazó a una institución educativa anterior en el mismo sitio, la Academia Americana Literaria, Científica y Militar de Partridge. Se había mudado a Norwich, Vermont y más tarde se desarrolló como Universidad de Norwich.
Los dos edificios principales del campus original fueron construidos por la gente de Middletown con el fin de atraer a una institución académica a la ciudad. En 1841, Middletown estableció la primera escuela secundaria pública del estado, que al principio matriculó a todos los estudiantes de nueve a dieciséis años que habían asistido previamente a escuelas del distrito.
A mediados del siglo XIX, la manufactura reemplazó al comercio como el pilar económico de Middletown. Pero el crecimiento industrial fue limitado después de que los operadores ferroviarios eludieran Middletown en su construcción de un ferrocarril entre Hartford y New Haven. Había habido un ambicioso plan para construir un puente colgante de ferrocarril en White Rock, Middletown a Bodkin Rock, cerca de Portland, que fue visto como una solución poco práctica.
Los middletonianos jugaron un papel activo en la Guerra Civil Estadounidense. El general Joseph K. Mansfield fue un general de la Unión en la Batalla de Antietam, donde murió en acción en 1862. Otra víctima en Antietam fue el General de Brigada George Taylor, que había sido educado en una academia militar privada en Middletown. La popular canción de marcha de la Guerra Civil «Marching Through Georgia» fue escrita por Henry Clay Work, un residente de Middletown. Algunos residentes estaban activos en el movimiento abolicionista, y la ciudad era un centro a lo largo del ferrocarril subterráneo.
En la segunda mitad del siglo XIX, la fabricación era el pilar de la economía de la ciudad, especialmente las piezas metálicas finamente hechas,como el hardware marino (Wilcox, Crittendon & Co.) y máquinas de escribir (Royal Typewriters). También había varios fabricantes de troqueles de máquinas herramienta & en la ciudad. Middletown fue el sitio de una unidad importante de Goodyear. Además, estaba el pionero fabricante de automóviles Eisenhuth Horseless Vehicle Company. Otros fabricantes incluidos en exposiciones nacionales y ahora en colecciones de museos incluyen the Middletown Plate Company (silver), Middletown Silver Co. and I. E. Palmer (hamacas).
Middletown también fue brevemente el hogar de un equipo de béisbol de grandes ligas, los Middletown Mansfields de la Asociación Nacional.
A finales del siglo XIX y principios del XX, la ciudad sufrió una transformación demográfica, después de haber sido poblada principalmente por protestantes de las Islas Británicas. Primero los irlandeses, en respuesta a la Gran hambruna, y luego un gran número de inmigrantes italianos llegaron para trabajar en las fábricas y granjas de Middletown. Muchos de los Italianos eran inmigrantes de Melilli, Sicilia. Ambos grupos eran principalmente católicos romanos.
Siguieron llegadas polacas y alemanas, y muchos de estos inmigrantes también eran católicos. En 1910 la población había aumentado a casi 21.000 habitantes. Mientras tanto, el número de afroamericanos disminuyó a 53 personas. Los empleadores eligieron contratar inmigrantes blancos. Más adelante en el siglo, más afroamericanos del Sur emigraron a la zona por sus empleos industriales y mejores condiciones sociales. Fueron parte de la Gran Migración durante el siglo XX, hasta 1970.
A principios de la década de 1980, dos profesores wesleyanos organizaron llevar a un pequeño grupo de refugiados camboyanos a Middletown, que fueron exiliados tras la participación de Estados Unidos en el sudeste asiático en la Guerra de Vietnam. Desarrollaron una próspera comunidad camboyana, al igual que los migrantes posteriores del Tíbet. Middletown también atrajo a inmigrantes hindúes de la India y otras partes del sudeste asiático, que establecieron el primer templo hindú en Connecticut en Middletown.
A lo largo de las décadas, los nuevos inmigrantes estimularon el surgimiento de una gama de cocinas ofrecidas por los restaurantes. Este se ha convertido en uno de los aspectos más conocidos de la ciudad.
Middletown fue golpeado por las inundaciones en 1927 y 1936, y por el Gran Huracán de Nueva Inglaterra en 1938. El Puente Arrigoni se completó sobre el río Connecticut en 1938. Reemplazó un puente anterior para conectar Middletown con Portland y los puntos este.
Durante la década de 1950, a medida que aumentaba la popularidad del automóvil, los funcionarios del gobierno aprobaron la construcción de una carretera que separaba eficazmente Middletown del río Connecticut, que había apoyado durante mucho tiempo su desarrollo. La construcción de carreteras demolió barrios históricos, incluidos muchos edificios del siglo XVIII. Se construyeron nuevos desarrollos suburbanos fuera de los vecindarios más antiguos, atrayendo a la gente con dinero para comprar nuevos. A mediados del siglo XX, Middletown y ciudades similares perdieron la industria pesada y los empleos manufactureros que se trasladaron a la costa, lo que resultó en una disminución general de la población. Una economía alternativa comenzó a desarrollarse en la década de 1990.
Durante este período, la ciudad derribó muchos edificios más antiguos en nombre de la «renovación urbana», pero a veces el nuevo desarrollo se retrasó durante años. El centro de la ciudad tenía grandes estacionamientos planos, o edificios abandonados y vacíos. Con el alto desempleo y las oportunidades limitadas, y el aumento de los problemas con las drogas, la delincuencia aumentó. Durante la década de 1960, Pratt y Whitney Aircraft abrieron una gran planta en la sección de Maromas de Middletown. Al mismo tiempo, los desarrolladores compraron gran parte de las granjas restantes de la ciudad, incluida la mayor parte de Oak Grove Dairy, para volver a desarrollarse como suburbios residenciales para los trabajadores locales y los viajeros a las ciudades circundantes.
Durante la década de 1970, se estableció Oddfellows Playhouse. El teatro atrae a cientos de jóvenes cada año de todo el estado para actuar en obras de teatro y otras representaciones. El teatro es uno de los pocos teatros juveniles en el estado de Connecticut. Se encuentra en 128 Washington Street, a la vuelta de la esquina de la calle principal de Middletown.
Durante la década de 1990, una asociación entre la ciudad, la Cámara de Comercio de Middlesex y la Universidad Wesleyan invirtió sustancialmente en la calle principal de Middletown, mejorando el diseño urbano y apoyando nuevos negocios. Sus acciones ayudaron al renacimiento del centro de Middletown. La delincuencia disminuyó y se abrieron nuevos restaurantes y tiendas.
La Casa Samuel Wadsworth Russell en High Street, construida en 1827, fue declarada Monumento Histórico Nacional en 2001. La Casa Alsop, también ubicada en High Street, y construida en 1840, fue designada Monumento Histórico Nacional en 2009. Ambos edificios forman parte del campus Wesleyano.