La leucemia linfocítica crónica (LLC) se deriva de la expansión de linfocitos B maduros clonales y experimentados por antígenos, cuya acumulación resulta de un desequilibrio dinámico entre la muerte celular y la proliferación. El primero se ve afectado por la sobreexpresión de la proteína antiapoptótica BCL2 por las células de la LLC y el segundo es impulsado principalmente por el receptor de células B (BCR), la molécula clave para dilucidar los mecanismos patogénicos y evolutivos de la enfermedad.
La leucemia linfocítica crónica es una enfermedad muy heterogénea tanto en términos de paisaje biológico como de evolución clínica, incluido el intervalo desde el diagnóstico hasta la primera progresión que requiere tratamiento (tiempo hasta el primer tratamiento, TTFT), el grado y la duración de la respuesta al tratamiento, la supervivencia general (SG) y el riesgo de transformación en un linfoma de crecimiento rápido (síndrome de Richter). El pronóstico de los pacientes con LLC se puede definir con precisión combinando parámetros clínicos y biológicos que incluyen características de BCR, lesiones citogenéticas, marcadores inmunofenotípicos y mutaciones genéticas. Algunos biomarcadores también son útiles para predecir la respuesta a la terapia.
Las mutaciones de los genes que codifican la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulinas (IGHV) del BCR representan uno de los biomarcadores pronósticos más robustos y, de hecho, fue uno de los primeros en ser identificados. Las mutaciones del IGHV nunca cambian con el tiempo, y por lo tanto representan la huella digital de la enfermedad. En 1999, se informó que los pacientes con LLC con genes IGHV mutados (LLC-M) (p. ej. < 98% de corte de la identidad de IGHV a la contraparte de la línea germinal) muestran una TTFT más larga y una supervivencia más larga que la LLC con genes IGHV no mutados (LLC-U) (≥98%).1,2 La identificación posterior en aproximadamente el 30% de la LLC de BCR estereotipadas fue aún más intrigante.3,4 Los BCR estereotipados (es decir, aquellos con una longitud casi idéntica de la región HCDR3, aminoácidos compartidos en posiciones clave y el emparejamiento no estocástico de genes de cadena ligera y IGHV) identifican subgrupos definidos como «subconjuntos». Los subconjuntos de LLC en U (40%), con mayor frecuencia que los de LLC en M (10%) en caucásicos, muestran asociaciones clinicobiológicas distintivas: el subconjunto #4, en su mayoría LLC en U, se relaciona con una edad temprana en el momento del diagnóstico y una enfermedad de crecimiento lento; el subconjunto #1, LLC en U, con un curso clínico muy agresivo; el subconjunto #8, LLC en U, con un riesgo más alto de desarrollar síndrome de Richter; el subconjunto #2 con un pronóstico precario independientemente del porcentaje de mutaciones del IGHV.5 Aunque el uso del gen IGHV y la frecuencia de subconjuntos de BCR pueden variar entre poblaciones con una incidencia diferente de LLC (es decir, caucásica vs. Chino), es interesante que estas asociaciones clinicobiológicas sean válidas en todos los grupos étnicos.6
En 2015, también surgió el valor del estado del IGHV para predecir el resultado después de la quimioinmunoterapia, ya que los pacientes con LLC-M tienen una supervivencia sin progresión (SLP) significativamente más larga, en particular cuando carecen de lesiones de hibridación fluorescente in situ (HFIS) de bajo riesgo.7 Por el contrario, se hizo evidente que el estado del IGHV no influye en la eficacia del inhibidor de BTK ibrutinib.8,9 Por lo tanto, se ha sugerido que tanto el estado de IGHV como las deleciones/mutaciones de TP53 deben investigarse en el momento de la progresión de la enfermedad para guiar la elección terapéutica de primera línea entre quimioinmunoterapia y agentes nuevos.10 Dadas las implicaciones clínicas, el grupo de la Iniciativa Europea de Investigación sobre LLC (ERIC) ha llevado a cabo un proceso de armonización internacional en todos los laboratorios para el análisis y la notificación de los genes IGHV y TP53 en la LLC, y esto ha llevado a las recomendaciones recientemente actualizadas.11,12
Aunque los mecanismos patogénicos operativos en la LLC están lejos de estar completamente dilucidados, la función oncogénica del BCR se demuestra indirectamente por la alta eficacia antileucémica de los inhibidores de la cinasa que bloquean la señalización del BCR (es decir, ibrutinib, idelalisib, acalabrutinib, duvelisib). Por un lado, en la LLC, a diferencia de otras enfermedades linfoproliferativas, el BCR es capaz de generar una señalización celular autónoma impulsada por las interacciones entre el HCDR3 del BCR cercano (BCR-BCR) en la superficie celular.13 Por otro lado, la calidad de la señalización BCR es heterogénea: La LLC-U responde más in vitro a la ligadura de IgM en términos de modulación del perfil de expresión génica, avance en el ciclo celular y aumento de la proliferación en comparación con la LLC-M.14 En cuanto a un modelo comúnmente aceptado, la LLC-U muestra una señalización BCR-BCR autónoma débil, una unión de baja afinidad a los antígenos automáticos, una mayor respuesta a la LLC y un curso clínico agresivo, mientras que los pacientes con LLC-M muestran una señalización BCR-BCR autónoma fuerte que conduce a un estado anérgico, una respuesta proliferativa más baja después del estímulo de la LLC y un curso general indolente.15,16 Este modelo concilia un mecanismo patógeno compartido con la heterogeneidad biológica y clínica de la LLC. Además, los estereotipos de BCR probablemente apoyan el papel de una presión antigénica en la selección del clon leucémico.3-5 Entre los diversos factores que contribuyen a modular la respuesta a la BCR, el microambiente ciertamente tiene un papel relevante, ya que las células de LLC dentro del ganglio linfático muestran una regulación ascendente de los genes involucrados en la señalización de BCR y la activación de NFkB, a diferencia de las células circulantes de LLC del mismo individuo.17
Aunque actualmente se desconocen los mecanismos que impulsan la heterogeneidad de la genética de la LLC, ya que la cinética de la leucemia y la complejidad genética suelen estar estrechamente relacionadas, parecería que la BCR puede desempeñar un papel en el mantenimiento de la estabilidad genética o en la adquisición de inestabilidad genética en la LLC. De hecho, la LLC-U y la LLC-M presentan una proporción variable de las diferentes lesiones genéticas, así como de los subconjuntos BCR; la LLC-U está enriquecida con biomarcadores con un significado pronóstico adverso, aunque no exclusivamente.
En el presente número de Haematologica, en nombre del grupo ERIC, de una gran cohorte de 2366 casos de LLC, Baliakas et al.18 se enfocaron en LLC en estadio A de 1900 que se dividieron en los dos subgrupos inmunogenéticos principales de LLC: LLC en U y LLC en M. Considerando cada uno de ellos por separado, analizaron el peso relativo de los diferentes marcadores pronósticos para determinar el TTFT.18 Estos marcadores pronósticos incluyeron: edad, sexo, CD38, lesiones de FISH, TP53, SF3B1, NOTCH1, BIRC3, mutaciones del gen MYD88 y los subconjuntos principales de BCR #1, #2 y #4.
Este enfoque pronóstico basado en el IGHV indica que, entre la LLC-M en estadio A, los casos con trisomía 12 y subconjunto estereotipado #2 muestran una TTFT corta a los cinco y diez años después del diagnóstico, similar a aquellos con anomalías en TP53; dentro de la LLC-U en estadio A, los casos con mutaciones del(11q) y/o SF3B1 experimentan una TTFT tan corta como los casos con anomalías en TP53. Estos marcadores son casi totalmente excluyentes entre sí. La validez del modelo se confirma también en una cohorte de validación externa de 649 LLC Binet A. Curiosamente, el sexo masculino aparece como un determinante del curso de la enfermedad dentro de la LLC-U, una observación recurrente que nunca se ha abordado realmente.19
En general, considerando a los pacientes en todos los estadios, dentro de la LLC-M de IGHV, la categoría de riesgo más baja (anomalías en estadio A/no TP53/+12/subconjunto #2), que representa el 73% de toda la LLC-M, muestra una TFT del 12% y 25% a los cinco y diez años, respectivamente; esto significa que solo 1 de cada 4 pacientes ha requerido tratamiento después de diez años desde el diagnóstico. La categoría de riesgo intermedio (anomalías en estadio A/TP53/+12/subconjunto #2), que representa el 14% de toda la LLC-M, muestra una TTFT de 40 y 55% a los cinco y diez años, lo que implica que 1 de cada 2 pacientes sigue sin tratamiento después de diez años desde el diagnóstico.
Por otro lado, dentro de la LLC-U de IGHV, la categoría de riesgo muy bajo (estadio A/mujer/mutación no SF3B1/del11q), que representa el 13% de toda la LLC-U, muestra una TFT de 45% y 65% a cinco y diez años, respectivamente, mucho más corta (mediana de la LLC-M de 6,1 años) que los pacientes con LLC-M de riesgo bajo (mediana de la LLC-T no alcanzada). Los pacientes con LLC en U de riesgo bajo (estadio A/macho/mutación sin SF3B1/del11q) y de riesgo intermedio (mutación en estadio A/SF3B1/del11q), que representan 19 y 24% de todos los pacientes con LLC en U, respectivamente, muestran una mediana de TTFT de 3,6 y 2,1 años.
Aunque la naturaleza retrospectiva del estudio y la heterogeneidad de los tratamientos administrados impiden que los autores evalúen la SG en esta serie, estos datos identifican diferencias importantes entre los dos subgrupos inmunogenéticos principales de LLC y pueden ayudar a crear una estratificación de riesgo de pacientes con LLC novedosa en la que la BCR desempeña una función importante como núcleo del modelo pronóstico. Por ejemplo, la trisomía 12, relacionada con un pronóstico intermedio en la LLC analizada en su conjunto, ahora tiene una mejor definición, ya que tiene un impacto pronóstico perjudicial en la TFT dentro de la LLC-M pero no dentro de la LLC-U. Además, se debe identificar e informar el subconjunto #2, ya que tiene un impacto independiente en la TTFT dentro de la LLC-M.
Los algoritmos pronósticos de LLC propuestos hasta ahora siempre han incluido el estado de IGHV. Sin embargo, en seis sistemas de puntuación diferentes (LLC-IPI, MDACC 2007, MDACC 2011, GCLLSG, Barcelona-Brno, O-CLL1), la predicción de resultados falla en una proporción que oscila entre el 22% y el 35% de la LLC en fase temprana.20 Especialmente dentro de la LLC de bajo riesgo, todavía hay una proporción considerable de pacientes que experimentan progresión «temprana». Un algoritmo pronóstico construido dentro de las categorías de LLC-U y LLC-M IGHV puede superar esta limitación. Esto tiene implicaciones clínicas para el asesoramiento de los pacientes, la planificación del seguimiento y la posible inscripción en ensayos que exploren enfoques de tratamiento temprano para la LLC en estadio A.
Está claro que, en una era de nuevos fármacos, será necesario reevaluar el valor de todos los algoritmos propuestos hasta ahora en términos de predicción de SG, ya que los inhibidores BCR/BCL2 tienen el poder de superar el impacto pronóstico del estado mutacional del IGHV. Por el momento, además de las deleciones/mutaciones de TP53, es aconsejable considerar la secuenciación del gen IGHV en todos los pacientes con LLC que requieren tratamiento de primera línea como guía para elegir entre enfoques convencionales e innovadores. En este sentido, la iniciativa ERIC sobre el proyecto de armonización IGHV y TP53 y el sistema de certificación, con controles de calidad externos para la acreditación de los laboratorios que realizan análisis IGHV/TP53, es un esfuerzo muy oportuno.