H& O mitkä ovat myelofibroosin ominaisuudet?
CH verisyövän myelofibroosin kardinaalipiirteet ovat splenomegalia, luuytimen fibroosi ja joko myeloidinen proliferaatio tai myeloidinen vaje (taulukko). Myelofibroosi lyhentää elinikää ja elämänlaatua. Se on yleensä iäkkäiden potilaiden sairaus. Myelofibroosi voi ilmetä ensisijaisena häiriönä, ja se voi kehittyä myös edeltävän kroonisen myeloproliferatiivisen häiriön, kuten essentiaalisen trombosytemian tai polysytemian veran, jälkeen.
myelofibroosiin liittyy lukemattomia oireita. Potilaille voi kehittyä kaikki luuytimen vajaatoiminnasta odotettavat oireet, kuten väsymys, verenvuoto ja infektioriski. On myös muita oireita, jotka ovat taudille spesifisempiä. Laajentuneeseen pernaan liittyviä oireita ovat vatsakipu, varhainen kylläisyys ja suoliston häiriöt. Sytokiinimuutoksiin tai viskositeettiin liittyviä oireita ovat väsymys, luukipu ja kutina, joka on hyvin yleistä.
yleisperiaatteena on, että oireet yleistyvät ja vaikeutuvat taudin edetessä. Potilaat voivat kuitenkin kehittää mitä tahansa näistä oireista missä tahansa sairauden vaiheessa. Kaikki oireet eivät ole ennustavia. On potilaita, joilla on kliinisesti hyvin varhaisen vaiheen tauti, mutta joilla on hyvin vaikea taudin oiretaakka. Esimerkiksi matalan riskin tautia sairastavalla potilaalla voi esiintyä hirvittävää kutinaa useita tunteja päivässä tai hän voi olla hyvin väsynyt ja työkyvytön.
H& O kuinka kauan potilaat elävät myelofibroosidiagnoosin jälkeen?
CH elinajanodotteen mediaani on 5-6 vuotta. Se on luultavasti parantunut viime aikoina, kun olemme ymmärtäneet myelofibroosin molekyylipatogeneesin, Janus-kinaasin (JAK) eston mahdollistavien kohdennettujen hoitojen kehittämisen ja luuydinsiirron tarkoituksenmukaisemman käytön.
H& O mitä tiedetään näiden potilaiden geneettisistä mutaatioista?
CH lisääntyvä näyttö osoittaa, että biologisella tasolla taudille on ominaista jak/signaalianturin ja transkription (STAT) signaloinnin aktivaattorin poikkeavuudet. Monilla potilailla myelofibroosin taustalla ovat JAK2: n tai kalretikuliini-geenin (CALR) ekson 9: n mutaatiot.
myelofibroosin geneettisiä mutaatioita koskeva siemennestelöydös tapahtui noin 10 vuotta sitten filosofian tohtori William Vainchenkerin laboratoriossa. JAK2 V617F-mutaatio, joka johtaa JAK2: n konstitutiiviseen aktivaatioon, osoittautui keskeiseksi signalointikaskadissa. Sittemmin on tunnistettu muitakin mutaatioita. Myeloproliferatiivisen leukemiaviruksen (MPL) geenin transmembraanialueella, joka on trombopoietiinireseptori, havaittiin useita mutaatioita. Tuoreemmassa löydössä tunnistettiin CALR-geeniin vaikuttavia mutaatioita. Näitä JAK2 -, MPL-ja CALR-mutaatioita kutsutaan fenotyyppisiksi kuljettajamutaatioiksi.
noin 10-20% potilaista pysyy negatiivisena näiden kolmen mutaation suhteen. Lainaamme termiä rintasyövästä, kutsumme näitä potilaita ” kolmoisnegatiivisiksi.”Alamme yhä enemmän ymmärtää mutaatioita muualla genomissa, jotka voivat olla tärkeitä ennusteita. Olemme myös alkaneet ymmärtää, miten soveltaa näitä tuloksia kliinisesti.
tällä hetkellä geenimutaatiotilanne ei vaikuta taudin seurantaan tai hoitoon. Näyttää siltä, että muiden geneettisten mutaatioiden testausta (esim.muita sukupuolikampauksia, kuten 1, transkriptionaalinen säädin ) voidaan käyttää parantamaan hieman ennusteellista ositusta.
H& O mitkä ovat taudin seurannan osatekijät?
CH sairauden seurannan keskeiset osatekijät yksilöidään jokaiselle potilaalle sairauden ominaisuuksien ja vaikeusasteen mukaan. Toisessa ääripäässä saatan nähdä potilaan kerran tai kaksi vuodessa, kun teen verenkuvan, teen lääkärintarkastuksen ja katson verifilmin. Toisessa ääripäässä saatan tavata joka viikko potilaan, joka muuttaa hoitoaan, antaa verensiirron ja tarkentaa hoitoa tarpeen mukaan.
tällä hetkellä myelofibroosi eroaa kroonisesta myelooisesta leukemiasta siinä, että potilaita ei seurata geneettisten mutaatioiden tai mutaatiokuorman sarjatutkimuksella. Tulevaisuudessa tätä strategiaa voidaan kuitenkin käyttää.
H& O mitä ennustusvälineitä käytetään myelofibroosipotilaiden riskin osittamiseen?
CH useita ennusteellisia pisteytysjärjestelmiä on saatavilla. Yleisin lienee Kansainvälinen prognostinen pisteytysjärjestelmä, joka otettiin käyttöön vuonna 2009. Pisteytysjärjestelmien ydin koostuu 5 kliinisestä pääpiirteestä: potilaan ikä (65 vuotta tai nuorempi vs yli 65 vuotta vanhempi); anemian esiintyminen tai puuttuminen; leukosytoosi, erityisesti valkosolujen määrä suurempi kuin 25 × 109/L; ja verenkierrossa esiintyvien blastien määrä yli 1%. Arvioimme myös erityisiä oireita, erityisesti kuumetta, luukipua ja yöhikoilua. Muita huomioita ovat punasolusiirrot, trombosytopenia ja erityiset sytogeneettiset poikkeavuudet. Tätä pisteytysjärjestelmää on aikojen saatossa muutettu. Dynamic International Prognostic Scoring System Plus sisältää prognostista tietoa, joka on johdettu karyotyypistä, verihiutaleiden määrästä ja verensiirtotilanteesta. Viime aikoina, ymmärryksemme kehittyessä, olemme alkaneet pohtia erilaisia mutaatioita ja geenejä, kuten ASXL1: tä.
näitä tekijöitä käytetään potilaiden jakamiseen 4 riskiryhmään: matala, keskitason 1, keskitason 2 ja korkea. Potilaat jakautuvat yleensä tasaisesti näihin ennusteryhmiin.
ennustekriteerien tarkka soveltaminen essentiaalisen trombosytemian tai polysytemia veran aiheuttamaa myelofibroosia sairastaviin potilaisiin on vaikeaa, ja tällöin on noudatettava varovaisuutta. Näitä kriteerejä ei ole validoitu tässä potilasryhmässä.
H& O mitkä ovat hoidon tavoitteet myelofibroosipotilailla?
CH hoidon tavoitteet on yksilöity potilaalle. Valitettavasti useimmissa tapauksissa parannus ei ole tavoite. Tällä hetkellä ainoa parantava hoito on luuydinsiirto, joka soveltuu pienelle joukolle potilaita. Useimmille myelofibroosipotilaille luuydinsiirto on vasta-aiheinen sairauden tai muiden sairauksien vuoksi. Ennusteiden pisteytysjärjestelmiä käytetään arvioimaan, onko elinsiirto vaihtoehto.
riippumatta siitä, onko tavoitteena parantaa, pyrimme tunnistamaan sairauden yksilölliset puolet, jotka ovat potilaalle tärkeimpiä. Koska tauti on vaihteleva sen fenotyyppi, nämä asiat voivat olla hyvin erilaisia. Esimerkkejä ovat kutina, laihtuminen, pernan kipu, ja anemia.
H& O miten myelofibroosia sairastavia potilaita hoidetaan tällä hetkellä?
CH ensimmäinen vaihe on varmistaa, että diagnoosi on oikea, mikä edellyttää kliinisten, laboratorio-ja molekyyliominaisuuksien korrelaatiota. Useat muut ehdot voivat jäljitellä myelofibroosia-esimerkkejä ovat myelodysplastinen oireyhtymä, johon liittyy fibroosi ja krooninen myelooinen leukemia.
kun tarkka diagnoosi on varmistunut, on arvioitava potilaan oireet, arvioitava ennuste ja harkittava, voisiko luuydinsiirto olla vaihtoehto joko nyt tai tulevaisuudessa. Sitten tarkastelemme sairauden yksittäisiä puolia, jotka vaativat hoitoa. Esimerkiksi potilas, jolla on raskas oiretaakka ja splenomegalia, voi olla ehdokas JAK-estoon. Jos anemia on vallitseva ominaisuus, se on hoidettava. Monet nykyiset hoidot koskevat vain 1 tai 2 osa taudin, ja yhdistetty modaliteetti hoito on usein tarpeen.
asiaan liittyy myös taloudellisia näkökohtia. Yhdistyneessä kuningaskunnassa uudet hoidot, kuten JAK-estäjät, korvataan vain potilaille, jotka kuuluvat tiettyihin ennusteryhmiin.
H& O mitä uusia hoitoja myelofibroosiin on saatavilla?
CH Ruxolitinibi (Jakafi, Incyte) on jak1/JAK2 – estäjä, joka hyväksyttiin vuonna 2011 keskitason ja korkean riskin myelofibroosia sairastaville potilaille. Vuonna 2010 vaiheen 1/2 tutkimus osoitti, että ruxolitinibi pienensi merkittävästi joidenkin potilaiden melko massiivista pernan kokoa. Ruksolitinibi yhdistettiin myös painonnousuun ja heikentävien oireiden vähenemiseen. Se oli suhteellisen hyvin siedetty, ja tärkeimmät toksisuudet olivat anemia ja trombosytopenia.
nämä tiedot johtivat vaiheen 3 tutkimuksiin. Tärkeimmät niistä tunnetaan COMFORT-tutkimuksina (kontrolloitu Myelofibroositutkimus oraalisella JAK-Inhibiittorihoidolla), joihin otettiin potilaita, joilla oli keskitason 2 tai korkean riskin myelofibroosi. Potilailla oli suurentunut perna ja riittävä verenkuva. COMFORT – I tehtiin Pohjois-Amerikassa ja Australiassa, ja verrattiin ruxolitinib vs lumelääke. Euroopassa tehdyssä avoimessa COMFORT-II-tutkimuksessa verrattiin ruxolitinibia standardihoitoihin, jotka olivat erilaisia hoitoja.
sekä COMFORT-I: ssä että COMFORT-II: ssa ensisijainen päätetapahtuma oli pernan tilavuuden pieneneminen vähintään 35%, kun sitä arvioitiin magneettikuvauskuvauksen keskitetyssä sokkokatsauksessa tai joillakin potilailla tietokonetomografiakuvauksessa. (35%: n pernan tilavuuden pieneneminen vastaa noin 50%: n pienenemistä palpoitavassa pernan pituudessa.) Muita päätetapahtumia olivat oireiden hallinta, eloonjääminen ja toksisuus. Molemmat tutkimukset osoittivat erittäin merkittävän positiivisen tuloksen ruxolitinibin hyväksi. Parhaat saatavilla olevat hoitomuodot olivat vain vähän lumelääkettä parempia. Ruksolitinibista osoitettiin olevan merkittävää hyötyä pernan koon pienentämisessä vähintään 35%, ja se paransi merkittävästi oireita. Oli jonkin verran hematologista toksisuutta, joka saatiin hallintaan annosta muuttamalla.
näiden tutkimusten viimeisimmät päivitykset 5 vuoden seurantajaksolla esitettiin äskettäin. Heillä oli kestävä pernavaste. Ensisijainen päätetapahtuma säilyi 3 vuoden mediaanina. Monilla potilailla oli edelleen kestävä vaste 5 vuoden iässä.
H& O vaikuttaako ruksolitinibi luuytimeen?
CH ruxolitinibihoidon ensisijaisena tavoitteena on pienentää potilaan pernan kokoa ja oirerasitusta. On yhä enemmän näyttöä siitä, että potilaat elävät pidempään, kun heitä hoidetaan ruksolitinibilla. Joidenkin tapausraporttien ja oman kliinisen kokemukseni mukaan joillakin potilailla saattaa olla hätkähdyttäviä reaktioita luuytimessään. Kaikkien potilaiden luuydin ei kuitenkaan missään tapauksessa muutu. Luuytimen seuranta ei yleensä kuulu ruksolitinibihoidon seurantaan. On tarpeen oppia lisää siitä, miten ruxolitinibi saattaa vaikuttaa luuytimen stroomaan ja miksi se vaikuttaa eri potilaisiin eri tavoin.
H& O näyttävätkö geneettiset mutaatiot vaikuttavan ruksolitinibin hoitovasteeseen?
CH koska ruxolitinibi on JAK1/JAK2-estäjä, voidaan olettaa, että vain jak-mutaation omaavat potilaat vastaisivat hoitoon. Tutkimukset kuitenkin osoittavat, että potilaat reagoivat fenotyyppisestä kuljettajan mutaatiosta riippumatta; mikään tietty ryhmä ei reagoi paremmin tai huonommin. Mutaatiot muissa geeneissä, kuten tehostajana zeste 2 polycomb repressive complex 2 alayksikkö (EZH2), ASXL1, ja isositraatti dehydrogenaasi 1 ja 2 (IDH1/2), voi olla vaikutusta. MD Andersonin tuoreessa tutkimuksessa, jossa arvioitiin ruksolitinibin käyttöä myelofibroosipotilailla, havaittiin, että geenimutaatioiden määrä vastasi huonompaa lopputulosta. Potilailla, joilla oli vähintään 3 mutaatiota, oli 9 kertaa pienempi todennäköisyys saada pernavaste (≥50%: n pieneneminen palpoitavassa pernan koossa) kuin potilailla, joilla oli 2 tai vähemmän mutaatioita. Potilailla, joilla oli vähintään 3 mutaatiota, hoidon keskeyttämiseen ja kokonaiselossaoloon kulunut aika oli lyhyempi kuin potilailla, joilla oli vähemmän mutaatioita.
H& O mikä on JAK2 V617F-alleelitaakan merkitys?
CH jos myeloproliferatiivisten kasvainten ja kroonisen myelooisen leukemian välille tehdään rinnakkaisuus, voidaan olettaa, että JAK2-alleelitaakka olisi tärkeä myelofibroosissa. Vielä ei kuitenkaan tiedetä JAK2-alleelitaakan merkitystä taudin seurannassa. Vakiokäytäntöön ei yleensä kuulu tämän seikan valvonta. Yksi tilanne, jossa tällainen seuranta voi olla hyödyllistä on jälkeen luuydinsiirron, kun se toimii erittäin herkkä testi minimaalinen jäljellä sairaus. Tämä on ainoa paikka, jossa seuraan JAK2-alleelitaakkaa.
H& O osoittavatko tiedot, että potilaat voisivat hyötyä aiemmasta hoidosta?
CH ei ole näyttöä siitä, että potilaat, joilla on matalan riskin sairaus, hyötyisivät aiemmasta erityishoidosta. COMFORT-tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että aikaisempi ruxolitinibihoito voi olla hyödyllinen potilaille, joilla on keskiväli-2-tauti ja korkean riskin tauti. COMFORT-I: n 5-vuotiset tiedot osoittivat, että eloonjääminen väheni niillä potilailla, jotka saivat ensin lumelääkettä ja sitten ylittivät 40 viikon kuluttua, verrattuna niihin, jotka saivat ruxolitinibia aiemmin. Tämä on voimakas todiste siitä, että meidän pitäisi harkita ruxolitinibin kaltaisten hoitojen käyttöä aikaisemmin taudin aikana. Erityistä tutkimusta, kuitenkin, tarvitaan arvioimaan hoitoa potilailla, joilla on aikaisempi sairaus.
H& O miten tämä kenttä voisi kehittyä?
myelofibroosi on nopeasti kasvava ala, ja uusia tietoja ilmestyy koko ajan. JAK-inhibiittoreihin ja muihin taudin puoliin kohdistuviin hoitoihin kohdistuu yhä enemmän kiinnostusta. Lupaavia aineita ovat muun muassa telomeraasin estäjä imetelstat ja pentraxiinianalogi PRM-151. Molekyylinäkökulmia voidaan käyttää tarkemman ennusteen antamiseen. Viisivuotiset tiedot vaiheen 3 tutkimuksista ovat myös arvokkaita, ja ne voivat antaa tietoa hoidon valinnasta. Tärkeä löytö kolmoisnegatiivista tautia sairastavilla potilailla on, että heillä on muita JAK-tai MPL-mutaatioita, mikä vahvistaa JAK2: n keskeisen merkityksen näiden sairauksien patogeneesissä.
Disclosure
tohtori Harrison on saanut kunniamaininnan puhumisesta ja neuvottelukunnan jäsenyydestä seuraavilta tahoilta: Shire, Novartis, Sanofi, Gilead, S*Bio, YM BioSciences ja CTI BioPharma. Hän on saanut tutkimusrahoitusta Novartisilta.
ehdotetut lukemat
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. Uusi primaarisen myelofibroosin prognostinen pisteytysjärjestelmä, joka perustuu myelofibroosin tutkimusta ja hoitoa käsittelevän kansainvälisen työryhmän tutkimukseen. Verenkierto. 2009;113(13):2895-2901.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. Dipss plus: hienostunut dynaaminen Kansainvälinen prognostinen pisteytysjärjestelmä primaarista myelofibroosia varten, joka sisältää prognostista tietoa karyotyypistä, verihiutaleiden määrästä ja verensiirtotilanteesta. J Clin Onkol. 2011;29(4):392-397.
Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al; COMFORT-II investigators. Pitkäaikaislöydökset tutkimuksesta COMFORT-II, vaiheen 3 tutkimus, jossa ruksolitinibia verrattiin myelofibroosin parhaaseen käytettävissä olevaan hoitoon. Leukemia. 2016;30(8):1701-1707.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplases Research and Treatment). Verenkierto. 2010;115(9):1703-1708.
Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, et al. Mutaatioprofiilin ja vasteen korrelaatio myelofibroosipotilailla, joita hoidettiin ruksolitinibilla. Verenkierto. 2015;126(6):790-797.
Tefferi A, Vardiman JW. Myeloproliferatiivisten kasvainten luokittelu ja diagnosointi: Maailman terveysjärjestön vuoden 2008 kriteerit ja hoitopaikkojen diagnostiset algoritmit. Leukemia. 2008;22(1):14-22.
Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu Sn, Bernard OA. Myeloproliferatiivisten kasvainten uudet mutaatiot ja patogeneesi. Verenkierto. 2011;118(7):1723-1735.
Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. Ruxolitinibihoidon pitkäaikaisvaikutukset myelofibroosipotilailla: 5-vuoden lopullinen teho-ja turvallisuusanalyysi (comfort-I): 2016 European Hematology Association Congress; 9. -12. Kesäkuuta 2016; Kööpenhamina, Tanska. Abstrakti S452.