Bien que les inhibiteurs de la cholinestérase (IEC) et la mémantine à des doses standard puissent ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer (MA) telle qu’évaluée par des mesures cognitives, fonctionnelles et globales, cet effet est relativement modeste. Pour les quelque 5,4 millions d’Américains atteints de la MA1 — dont plus de la moitié ont une maladie modérée à grave 2 – il y a un grand besoin de nouvelles approches pour ralentir la progression de la MA.
Des doses élevées de donépézil ou de mémantine peuvent être la prochaine étape pour obtenir de meilleurs résultats que les traitements pharmacologiques standard pour la MA. Cet article présente les avantages et les indications possibles pour des doses élevées de donépézil (23 mg / j) et de mémantine (28 mg / j) pour la gestion de la MA modérée à sévère, ainsi que leurs profils d’innocuité et de tolérance.
Les traitements actuels offrent des avantages modestes
Les traitements de la MA comprennent 2 catégories: les ChEIs (donépézil, rivastigmine et galantamine) et l’antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), la mémantine (tableau 1).3,4 Tous les CHEI sont approuvés par la FDA pour la MA légère à modérée; le donépézil est également approuvé pour la MA sévère. La mémantine est approuvée pour la MA modérée à sévère, seule ou en association avec les CHEIS. Jusqu’à récemment, les doses maximales approuvées par la FDA étaient le donépézil, 10 mg / j, et la mémantine, 20 mg / j. Cependant, ces doses ne sont associées qu’à des effets bénéfiques modestes dans la gestion de la détérioration cognitive chez les patients atteints de démence modérée à sévère.Des études 5,6 ont rapporté que la combinaison d’un IHE, tel que le donépézil, et de la mémantine est bien tolérée et peut entraîner des avantages synergiques en affectant différents neurotransmetteurs chez les patients atteints de MA modérée à sévère.7,8
Récemment, la FDA a approuvé des doses quotidiennes plus élevées de donépézil (23 mg) et de mémantine (28 mg) pour la MA modérée à sévère sur la base de résultats d’essais de phase III positifs.9-11 Le donépézil, 23 mg / j, est actuellement commercialisé aux États-Unis; la date de disponibilité de la mémantine, 28 mg / j, était indéterminée au moment de la mise sous presse.
Tableau 1
Traitements approuvés par la FDA pour la maladie d’Alzheimer
| Médicament | Dose quotidienne maximale | Mécanisme d’action | Indication | Effets secondaires courants / commentaires |
|---|---|---|---|---|
| Tacrine | 160 mg / j | ChEI | AD légère à modérée | Nausées, vomissements, perte d’appétit, diarrhée. Premier ChEI à être approuvé, mais rarement utilisé en raison d’une hépatotoxicité possible associée |
| Donépézil | 10 mg / j | ChEI | Tous les stades de la MA | Nausées, vomissements, perte d’appétit, diarrhée, troubles du sommeil |
| Rivastigmine | 12 mg / j | ChEI | AD légère à modérée | Nausées, vomissements, diarrhée, perte de poids, perte d’appétit |
| Galantamine | 24 mg / j | ChEI | AD légère à modérée | Nausées, vomissements, diarrhée, perte de poids, perte d’appétit |
| Mémantine | 20 mg / j | Antagoniste des récepteurs NMDA | AD modérée à sévère | Vertiges, maux de tête, constipation, confusion |
| Galantamine ER | 24 mg / j | ChEI | AD légère à modérée | Nausées, vomissements, diarrhée, perte de poids, perte d’appétit |
| Système transdermique de Rivastigmine | 9.5 mg / j | ChEI | AD légère à modérée | Nausées, vomissements, diarrhée, perte de poids, perte d’appétit |
| Donépézil 23 | 23 mg / j | ChEI | AD modérée à sévère | Nausées, vomissements, diarrhée |
| Mémantine ER | 28 mg / j | Antagoniste des récepteurs NMDA | AD modérée à sévère | Étourdissements, maux de tête, constipation, confusion |
| AD: Maladie d’Alzheimer; ChEI: inhibiteur de la cholinestérase; ER: libération prolongée; NMDA: N-méthyl-D-aspartate Source: Références 3,4 |
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Donépézil à forte dose (23 mg / j)
Le déclin cognitif avec la MA a été associé à une perte croissante des neurones cholinergiques et des activités cholinergiques, en particulier dans les zones associées à la mémoire / cognition et à l’apprentissage, y compris les zones corticales impliquant le lobe temporal, l’hippocampe et le noyau basal de Meynert.12-14 De plus, les données suggèrent que l’augmentation des niveaux d’acétylcholine en utilisant ChEIs peut améliorer la fonction cognitive.13,15
Le donépézil est un ChEI sélectif et réversible censé améliorer la fonction cholinergique centrale.15 Essais cliniques randomisés évaluant la relation dose-réponse avec le donépézil, 5 mg/j et 10 mg/j, ont démontré un avantage cognitif plus important avec l’une ou l’autre dose que le placebo. La dose de 10 mg / j a été plus efficace que celle de 5 mg / j chez les patients atteints de MA légère à modérée et sévère.16-18 Chez les patients atteints de MA à un stade avancé qui sont stables à 5 mg / j, une augmentation à 10 mg / j pourrait ralentir la progression du déclin cognitif.18
Justification des doses plus élevées. Des études de tomographie par émission de positons ont montré qu’à des doses stables de donépézil, 5 mg / j ou 10 mg / j, l’inhibition moyenne de l’acétylcholinestérase corticale (AChE) était < 30%.19,20 Sur la base de ces résultats, les chercheurs ont pensé que l’inhibition de la douleur corticale pourrait être sous—optimale avec le donépézil, 10 mg / j, et que des doses plus élevées de ChEI pourraient être nécessaires chez les patients présentant une MA plus avancée — et donc une perte cholinergique plus importante – pour une inhibition adéquate de la cholinestérase. Dans une étude pilote menée chez des patients atteints de MA légère à modérée, des doses plus élevées de donépézil (15 mg/j et 20 mg/j) se sont révélées sûres et bien tolérées.21
La formulation de donépézil à 23 mg / j a été développée pour fournir une dose plus élevée administrée une fois par jour sans augmentation brutale de la concentration maximale. Le donépézil approuvé par la FDA, 23 mg / j, pour les patients atteints de MA modérée à sévère sur la base des résultats de l’essai de phase III.9,22 Dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, multicentrique, en tête-à-tête, > 1 400 patients atteints de MA modérée à sévère (Mini-Examen d’état mental : 0 à 20) à une dose stable de donépézil, 10 mg / j, pendant ≥3 mois, ont été assignés au hasard pour recevoir une dose élevée de donépézil (23 mg / j) ou une dose standard de donépézil (10 mg / j) pendant 24 semaines.9,22 Patients du groupe à 23 mg / j ont montré une amélioration statistiquement significative de la cognition par rapport au groupe à 10 mg / j. La différence entre les groupes sur une mesure d’amélioration globale n’était pas significative.9,22 Cependant, dans une analyse post-hoc, il a été démontré qu’un sous-groupe de patients présentant une déficience cognitive plus grave (MMSE de base: 0 à 16), ont montré une amélioration significative de la cognition ainsi que du fonctionnement global.9