La Doxycycline protège-t-elle contre le développement de l’infection à C. difficile?
Résumé & Commentaire
Par Richard R. Watkins, MD, MS, FACP. Division des Maladies infectieuses, Centre Médical Général d’Akron, Akron, OH; Professeur agrégé de Médecine interne, Université médicale du Nord-Est de l’Ohio, Rootstown, OH. Dr. Watkins ne rapporte aucune relation financière dans ce domaine d’étude.
Cet article est paru initialement dans le numéro d’octobre 2012 de Infectious Disease Alert. Il a été édité par Stan Deresinski, MD, FACP, FIDSA, et évalué par des pairs par Timothy Jenkins, MD. Le Dr Deresinski est Professeur de médecine clinique à l’Université de Stanford et le Dr Jenkins est Professeur adjoint de médecine à l’Université du Colorado, Denver Health Medical Center. Le Dr Deresinski fait de la recherche pour les National Institutes of Health, et est membre du conseil consultatif et consultant pour Merck, et le Dr. Jenkins ne rapporte aucune relation financière pertinente à ce domaine d’étude.
Synopsis: Une étude de cohorte historique de l’Hôpital général de San Francisco a évalué des patients âgés de ≥18 ans hospitalisés et ayant reçu au moins une dose de ceftriaxone. Dans une analyse multivariable, pour chaque jour, un patient a également reçu de la doxycycline, le taux d’infection à Clostridium difficile était de 27% inférieur à celui de ceux qui n’ont pas reçu de doxycycline (rapport de risque, 0,73%; intervalle de confiance à 95%, 0,56-0,96).
Source : Doernberg SB, et al. La doxycycline protège-t-elle contre le développement d’une infection à Clostridium difficile? Clin Infect Dis 2012; 55:615-620.
L’infection à Clostridium difficile (ICD) est une complication majeure associée à l’utilisation d’antibiotiques, et son incidence continue d’augmenter. La prise en charge du CDI reste difficile malgré les nouvelles thérapies et de nombreux patients souffrent de récidives. Des interventions pour limiter l’acquisition de la maladie sont donc urgentes. Tous les antibiotiques ne prédisposent pas également à l’IDC, et il existe des preuves cliniques que certains antibiotiques peuvent être associés à un risque plus faible ou même le prévenir. Les chercheurs ont cherché à déterminer si la doxycycline pouvait éviter l’ICD chez les patients ayant reçu de la ceftriaxone, un antibiotique à haut risque. Ils ont effectué une étude de cohorte historique entre le 1er juin 2005 et le 1er décembre 2005. 31, 2010, qui comprenait des patients hospitalisés âgés de ≥ 18 ans ayant reçu au moins une dose de ceftriaxone. Les patients qui ont reçu un diagnostic de CDI dans les 30 jours précédant leur admission jusqu’aux 2 jours suivant leur admission, ou s’ils ont reçu un diagnostic de CDI avant de recevoir de la ceftriaxone, ont été exclus. Le principal résultat intéressant était l’apparition de l’ICD dans les 30 jours suivant l’initiation de la ceftriaxone. La cohorte comprenait 2 734 hospitalisations, avec 2 305 patients différents.
Les résultats de l’étude ont été que 39% des patients (1 066) ont reçu de la doxycycline pendant leur hospitalisation et que 5 ont développé un CDI pour un taux d’incidence de 1,67 pour 10 000 jours-patients. Parmi les patients qui n’ont pas reçu de doxycycline, 38 ont développé un CDI, soit un taux d’incidence de 8,11 pour 10 000 jours-patients. Une analyse non ajustée a révélé que la race blanche était associée à un risque de CDI 2,67 fois plus élevé que la race non blanche (intervalle de confiance à 95%, 1,46-4,89; P = 0,001). Il y avait une tendance à un effet protecteur avec le sexe masculin (P = 0,06). Sur l’analyse bivariée, pour chaque jour de réception d’antibiotiques supplémentaires en plus de la ceftriaxone, le risque d’acquisition de CDI a augmenté de 4%. Pour chaque jour de réception de doxycycline, le risque non ajusté était de 0.67 fois moins pour développer un CDI que pour les patients ne recevant pas de doxycycline.
Selon l’analyse multivariable, pour chaque jour supplémentaire qu’un patient a reçu de la doxycycline, le taux d’IDC était de 27% inférieur à celui d’un patient ne le recevant pas lorsqu’il était ajusté en fonction de l’âge, du sexe, de la race, des comorbidités, de la durée de l’hospitalisation, du diagnostic de pneumonie, de l’admission chirurgicale et de la durée de la ceftriaxone et d’autres antibiotiques. Lorsqu’un patient a reçu une cure de 5 jours de doxycycline, le risque de développer un CDI était de 0.21 fois celui d’un patient ne le recevant pas lorsqu’il est ajusté pour d’autres facteurs dans le modèle (intervalle de confiance à 95%, 0,05-0,82). Le rapport de risque pour développer un CDI chez un patient ayant reçu une cure de 5 jours de doxycycline et de ceftriaxone par rapport à un macrolide et à la ceftriaxone était de 0,15 (intervalle de confiance à 95%, 0,03-0,77) et était de 0,13 par rapport à une cure de 5 jours de fluoroquinolones et de ceftriaxone (intervalle de confiance à 95%, 0,03-0,62). Le facteur prédictif le plus fort du développement de l’IDC était le temps passé à l’hôpital et le risque pour chaque jour était 15,1 fois plus élevé que pour un patient ambulatoire.
L’étude présentait plusieurs limites. Tout d’abord, tous les patients de la cohorte ont reçu de la ceftriaxone, ce qui aurait augmenté leur risque initial d’ICD. Cela a rendu difficile pour les enquêteurs de déterminer le risque accru de CDI spécifiquement en raison de la durée de la ceftriaxone. Deuxièmement, les patients traumatisés auraient pu provoquer une confusion des résultats car ils étaient généralement des hommes et des non blancs, deux groupes ayant montré dans l’étude une incidence plus faible de l’ICD. Troisièmement, un biais de mesure peut s’être produit puisque les patients hospitalisés qui développent une diarrhée sont plus susceptibles de subir un test de dépistage de l’IDC que ceux qui ont obtenu leur congé. Quatrièmement, les antibiotiques reçus avant l’hospitalisation n’ont pas été enregistrés et pourraient sous-estimer le risque ultérieur de développer une ICD. Enfin, les auteurs n’ont pas identifié la ou les souches de C. difficile présentes au cours de l’étude.
Commentaire
La doxycycline plus un antibiotique β-lactame est une recommandation alternative pour le traitement des patients hospitalisés pour une pneumonie acquise dans la communauté (CAP) dans les directives actuelles de l’IDSA / ATS.1 La majorité des patients atteints de CAP admis à l’étage général de mon hôpital (dont la taille est similaire à celle des auteurs) reçoivent soit de la lévofloxacine, soit de la ceftriaxone plus de l’azithromycine, tandis que ceux admis à l’unité de soins intensifs reçoivent de la lévofloxacine ou de l’azithromycine plus de la ceftriaxone. Le rapport récent sur les risques cardiovasculaires associés aux macrolides rend la doxycycline attrayante.2 Il sera intéressant de voir si l’utilisation de la doxycycline en pratique clinique augmente à la lumière de cette étude, en particulier pour la PAC. De plus, si la doxycycline diminue le risque de développer un CDI, il y aurait encore plus de raisons de l’utiliser par rapport aux macrolides et éventuellement aux quinolones, ces dernières présentant un risque élevé de CDI.
Le mécanisme derrière l’effet protecteur possible de la doxycycline est inconnu. Plusieurs théories ont été proposées, notamment son activité in vitro contre les bactéries anaérobies (dont C. difficile), l’atténuation de la production de toxine C. difficile et le fait que la doxycycline est principalement absorbée dans le tractus gastro-intestinal supérieur, ce qui épargnerait la flore normale du côlon.La tigécycline 3,4, un dérivé de la minocycline, a été utilisée avec succès dans les cas réfractaires de CDI.5
Dans la présente étude, les patients qui ont reçu de la doxycycline ont eu des cycles d’antibiotiques plus courts dans l’ensemble, ce qui diminuerait intuitivement leur risque de CDI. Il n’a pas été randomisé, ce qui pourrait prédisposer à la confusion et à l’incertitude quant à savoir si l’association observée était due au traitement ou au type de patient auquel le traitement a été administré. Par exemple, les patients de la cohorte qui ont reçu de la doxycycline étaient plus susceptibles d’avoir eu une pneumonie à l’admission, moins susceptibles d’avoir été admis dans un service de chirurgie, avaient des indices de comorbidité de Charlson plus élevés et recevaient des traitements plus courts d’antibiotiques supplémentaires. De plus, les auteurs n’ont pas déterminé si les patients de la cohorte avaient eu un épisode d’ICD plus de 30 jours avant l’hospitalisation, car cela pourrait avoir entraîné un risque accru. L’incidence de l’ICD dans cette étude était plus faible que dans les études antérieures. Cela pourrait être dû à la méthode de test d’immunodosage enzymatique utilisée, qui présente une sensibilité médiocre. Il n’est pas certain que cela ait eu un impact sur les résultats.
L’incidence de l’ICD ne montre aucun signe de diminution, et il est peu probable que les pratiques actuelles de contrôle des infections et les antimicrobiens freinent l’épidémie. Des solutions nouvelles et innovantes sont nécessaires et seront probablement la clé du contrôle de la maladie. Malgré ses limites, cette étude a une conclusion importante: Les patients hospitalisés traités par la ceftriaxone qui ont également reçu de la doxycycline présentaient un risque plus faible de développer un CDI. En effet, cela pourrait conduire à un ajustement du paradigme de traitement de la PAC en faisant de la doxycycline et de la ceftriaxone un traitement de première intention. Cependant, des études supplémentaires qui vérifient l’association favorable entre le CDI et la doxycycline doivent être effectuées avant que des modifications des directives actuelles puissent être recommandées.
1. Mandell LA, et coll. Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society directives consensuelles sur la prise en charge de la pneumonie acquise dans la communauté chez les adultes. Clin Infect Dis 2007; 44 (suppl 2): S27-72.
2. Ray WA, et coll. L’azithromycine et le risque de décès cardiovasculaire. N Engl J Med 2012; 366: 1881-1890.
3. Noren T, et coll. Sensibilité in vitro à 17 antimicrobiens d’isolats cliniques de Clostridium Difficile collectés entre 1993 et 2007 en Suède. Clin Microbiol Infec 2010; 16: 1104-1110.
4. Joshi N, et coll. Doxycycline revisitée. Stagiaire Arch Med 1997; 157:1421-1428.
5. Venugopal AA, et al. État actuel des options de traitement de Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2012; 55 Suppl 2: S71-76.