Discussion
Comme un pic de créatinine similaire était visible les deux jours, avec et sans administration du médicament à l’étude, une toxicité liée au médicament a été exclue comme raison de l’augmentation de la créatinine. Trois causes potentielles de créatinine faussement élevée ont été discutées: 1) effet de l’exercice; 2) problèmes avec le test de laboratoire; et 3) quantité de créatinine dans l’alimentation. L’exercice physique était une cause peu probable car les sujets étaient hospitalisés et surveillés, de sorte qu’un écart par rapport à l’obligation de s’abstenir d’activités physiques aurait été détecté. En dehors de cela, des pics de créatinine sérique se sont produits chez tous les participants, dans les trois bras de traitement et les deux jours de pré-administration et de prise, ce qui ne correspond pas au schéma des valeurs de laboratoire attendu dans le cas où des sujets individuels s’écartent des règles de repos comme conseillé par le protocole.
Comme explication alternative, un problème de dosage a été discuté car il est connu que certaines substances, telles que les céphalosporines, peuvent interférer avec la réaction colorimétrique de Jaffe utilisée en laboratoire. Cependant, cette possibilité était également une explication peu probable, car l’utilisation régulière de médicaments ou l’utilisation de tout médicament dans les 14 jours précédant le traitement par le médicament expérimental était interdite par le protocole. Un écart par rapport à cette règle n’expliquerait pas non plus une augmentation observable de la créatinine chez tous les sujets de l’essai.
Afin de contrôler un éventuel effet alimentaire, le type de repas contenant de la viande a été remplacé par un régime végétarien pour les étapes de dose ultérieures, ce qui a résolu le problème. Sous régime végétarien, aucune augmentation inhabituelle de la créatinine n’a été observée et les valeurs mesurées se situaient dans la plage normale (Fig. 2).
Dans cette étude de phase I, les mêmes procédures ont été effectuées le jour du pré-dosage et du dosage et les sujets ont reçu exactement le même régime alimentaire afin de minimiser les facteurs de confusion. Le régime a été planifié par un nutritionniste et contenait environ 200 g de viande cuite par personne et par jour. La chaleur de la cuisson a converti la créatine du muscle squelettique en créatinine et, par conséquent, a provoqué une augmentation transitoire de la créatinine sérique. La variation de l’élévation de la créatinine sérique dans le présent rapport peut s’expliquer par le fait que chacun des quatre sujets pouvait se servir d’un plat de service, leur permettant de manger des quantités inégales de viande.
À notre connaissance, il s’agit de la première étude à rapporter des augmentations transitoires de la créatinine sérique au cours d’un essai clinique de phase I chez des volontaires sains. Jacobsen et al ont évalué l’effet de différents régimes dans la créatinine sérique postprandiale chez six jeunes étudiants en médecine en bonne santé. La créatinine sérique a augmenté de manière significative 3 h après l’ingestion d’un repas de 500 g de goulache contenant 250 à 300 g de bœuf. Cependant, aucune augmentation significative de la créatinine sérique n’a été observée après un repas hospitalier ordinaire sans viande ou après l’ingestion de 300 g de bœuf cru. Dans la même étude, les chercheurs ont également mesuré les concentrations de créatine et de créatinine dans l’eau après avoir fait bouillir 42 g de bœuf haché. Les concentrations de créatine ont diminué et les concentrations de créatinine ont augmenté dans le surnageant, ce qui permet de transformer la créatine en créatinine par la cuisson de la viande.
On peut affirmer que l’apport en viande dans notre étude de phase I et les études mentionnées ci-dessus sont bien au-dessus des recommandations diététiques générales. Les directives alimentaires du Département américain de la Santé et des Services sociaux et du Département américain de l’Agriculture recommandent à chaque Américain de consommer 105 g de viande, de volaille ou d’œufs par jour. Cependant, les apports moyens en viandes, volailles et œufs sont spécifiquement plus élevés (jusqu’à 182 g / jour) chez les garçons adolescents et les hommes adultes, ce qui correspond à la population de cette étude. En Allemagne, la consommation moyenne par habitant de produits carnés en 2009 était de 88,2 kg ou 241 g/ jour.
Les effets transitoires de la créatinine sérique sont cliniquement pertinents lorsque le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) est utilisé pour classer le stade de l’insuffisance rénale chronique (IRC). Dans une étude prospective, la variation de la créatinine et de l’EGFR a été étudiée chez des volontaires sains et des patients diabétiques atteints d’IRC après avoir consommé des repas avec et sans viande cuite. La créatinine sérique et l’EGFR ont considérablement changé chez les volontaires sains et les patients atteints d’IRC. Six des 16 patients atteints d’IRC 3a ont été mal classés comme IRC 3b après la consommation de viande cuite, ce qui prouve que l’estimation de l’EGFR dans un état non à jeun peut affecter à tort la prise en charge des patients atteints d’IRC.
L’estimation de la fonction rénale dans un état non à jeun peut avoir des implications médicales et juridiques. Chez les sujets sains, un diagnostic erroné d’insuffisance rénale peut entraîner le démarrage de médicaments ou la demande d’examens supplémentaires qui ne sont pas nécessaires et peuvent entraîner des événements indésirables, des complications et une augmentation des coûts médicaux. Chez les patients atteints d’IRC, une mauvaise classification peut également entraîner le retrait des médicaments qui sauvent des vies.
Notre étude a utilisé une stratégie de mesure répétée de la créatinine tout au long de la journée, ce qui, à notre connaissance, n’est pas le cas dans la plupart des études de phase I. La créatinine est généralement mesurée moins souvent et seulement le matin. Ainsi, des pics de créatinine élevée peuvent survenir fréquemment dans les études cliniques, mais n’ont pas été détectés en raison de la nature transitoire de ces événements.
En conclusion, l’ingestion de viande cuite peut entraîner une augmentation transitoire de la créatinine sérique à des niveaux interprétés comme pathologiques et pouvant entraîner une mauvaise interprétation. Cela peut potentiellement conduire à une prise de décision et à une prise en charge médicale inadéquates des sujets sains et des patients atteints d’IRC. Les lignes directrices devraient souligner la nécessité de mesurer la créatinine dans les conditions de jeûne.