Diskussion
Da an beiden Tagen ein ähnlicher Kreatininpeak mit und ohne Verabreichung des Studienmedikaments sichtbar war, wurde eine arzneimittelbedingte Toxizität als Grund für einen Kreatininanstieg ausgeschlossen. Drei mögliche Ursachen für falsch erhöhtes Kreatinin wurden diskutiert: 1) Wirkung von Bewegung; 2) Probleme mit dem Labortest; und 3) Menge an Kreatinin in der Nahrung. Körperliche Betätigung war wahrscheinlich keine Ursache, da die Probanden ins Krankenhaus eingeliefert und überwacht wurden, so dass eine Abweichung von der Verpflichtung zur Unterlassung körperlicher Aktivitäten festgestellt worden wäre. Abgesehen davon traten bei allen Teilnehmern, in allen drei Behandlungsarmen und sowohl an Vordosierungs- als auch an Dosierungstagen Serumkreatininspitzen auf, die nicht zu dem Muster der Laborwerte passten, das für den Fall erwartet wurde, dass einzelne Probanden von den im Protokoll empfohlenen Ruhevorschriften abweichen.
Als alternative Erklärung wurde ein Assay-Problem diskutiert, da bekannt ist, dass einige Substanzen wie Cephalosporine die im Labor verwendete kolorimetrische Jaffe-Reaktion stören können . Diese Möglichkeit war jedoch auch eine unwahrscheinliche Erklärung, da die regelmäßige Einnahme von Arzneimitteln oder die Einnahme eines Arzneimittels innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung mit dem Prüfpräparat per Protokoll verboten war. Eine Abweichung von dieser Regel würde auch nicht einen beobachtbaren Kreatininanstieg bei allen Probanden erklären.
Um einen möglichen diätetischen Effekt zu kontrollieren, wurde die fleischhaltige Mahlzeit für nachfolgende Dosisschritte durch eine vegetarische Ernährung ersetzt, wodurch das Problem behoben wurde. Unter vegetarischer Ernährung wurde kein ungewöhnlicher Anstieg des Kreatinins beobachtet und die gemessenen Werte lagen im normalen Bereich (Abb. 2).
In dieser Phase-I-Studie wurden die gleichen Verfahren am Vordosierungs- und Dosierungstag durchgeführt und die Probanden erhielten genau die gleiche Diät, um Störfaktoren zu minimieren. Die Diät wurde von einem Ernährungsberater geplant und enthielt etwa 200 g gekochtes Fleisch pro Person und Tag. Die Hitze des Kochens wandelte Kreatin aus dem Skelettmuskel in Kreatinin um und verursachte daher einen vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins . Die Variation der Erhöhung des Serumkreatinins im aktuellen Bericht kann durch die Tatsache erklärt werden, dass sich jeweils vier Probanden von einem Servierteller bedienen konnten, so dass sie ungleiche Mengen Fleisch essen konnten.
Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die einen vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins während einer klinischen Phase-I-Studie bei gesunden Probanden berichtet. Jacobsen et al . untersuchten die Wirkung verschiedener Diäten auf das postprandiale Serumkreatinin bei sechs gesunden jungen Medizinstudenten . Serumkreatinin signifikant erhöht 3 h nach Einnahme einer Mahlzeit von 500 g Gulasch mit 250 – 300 g Rindfleisch. Nach einer normalen Krankenhausmahlzeit ohne Fleisch oder nach Einnahme von 300 g rohem Rindfleisch wurde jedoch kein signifikanter Anstieg des Serumkreatinins beobachtet. In derselben Studie maßen die Forscher auch die Konzentrationen von Kreatin und Kreatinin im Wasser nach dem Kochen von 42 g Hackfleisch. Die Kreatinkonzentrationen nahmen ab und die Kreatininkonzentrationen nahmen im Überstand zu, was die Umwandlung von Kreatin in Kreatinin durch Kochen des Fleisches beweist.
Man kann argumentieren, dass die Fleischaufnahme in unserer Phase-I-Studie und den oben genannten Studien weit über den allgemeinen Ernährungsempfehlungen liegt. Die Ernährungsrichtlinien des US-Gesundheitsministeriums und des US-Landwirtschaftsministeriums empfehlen jedem Amerikaner, 105 g Fleisch, Geflügel oder Eier pro Tag zu sich zu nehmen. Die durchschnittliche Aufnahme von Fleisch, Geflügel und Eiern ist jedoch bei jugendlichen Jungen und erwachsenen Männern spezifisch höher (bis zu 182 g / Tag), was der Bevölkerung in dieser Studie entspricht . In Deutschland lag der durchschnittliche Pro-Kopf-Verbrauch von Fleischprodukten im Jahr 2009 bei 88,2 kg oder 241 g /Tag .
Vorübergehende Effekte des Serumkreatinins sind klinisch relevant, wenn die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zur Klassifizierung des Stadiums der chronischen Nierenerkrankung (CKD) verwendet wird. In einer prospektiven Studie wurden Variationen von Kreatinin und eGFR bei gesunden Freiwilligen und Diabetikern mit CKD nach dem Verzehr von Mahlzeiten mit und ohne gekochtes Fleisch untersucht . Serumkreatinin und eGFR veränderten sich signifikant bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit CKD. Sechs von 16 Patienten mit CKD 3a wurden nach dem Verzehr von gekochtem Fleisch falsch als CKD 3b klassifiziert, was den Nachweis erbringt, dass die Schätzung der eGFR in einem nicht nüchternen Zustand die Behandlung von Patienten mit CKD fälschlicherweise beeinflussen kann.
Die Schätzung der Nierenfunktion in einem nicht nüchternen Zustand kann medizinische und rechtliche Auswirkungen haben. Bei gesunden Probanden kann eine Fehldiagnose einer Nierenfunktionsstörung dazu führen, dass Medikamente eingenommen werden oder zusätzliche Untersuchungen angefordert werden, die nicht erforderlich sind und unerwünschte Ereignisse, Komplikationen und erhöhte medizinische Kosten verursachen können. Bei Patienten mit CKD kann eine Fehlklassifizierung auch zum Verlust lebensrettender Medikamente führen.
Unsere Studie verwendete eine Strategie der wiederholten Kreatininmessung über den Tag, was unseres Wissens in den meisten Phase-I-Studien nicht der Fall ist. Kreatinin wird normalerweise seltener und nur morgens gemessen. Daher können in klinischen Studien häufig erhöhte Kreatininspitzen auftreten, die jedoch aufgrund der vorübergehenden Natur dieser Ereignisse nicht nachgewiesen wurden.
Zusammenfassend kann die Einnahme von gekochtem Fleisch zu einem vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins auf Werte führen, die als pathologisch interpretiert werden und zu Fehlinterpretationen führen können. Dies kann möglicherweise zu einer unzureichenden Entscheidungsfindung und einem unzureichenden medizinischen Management sowohl von gesunden Probanden als auch von Patienten mit CKD führen. Leitlinien sollten die Notwendigkeit hervorheben, Kreatinin unter nüchternen Bedingungen zu messen.