discussie
aangezien een vergelijkbare creatininepiek zichtbaar was op beide dagen, met en zonder toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, werd geneesmiddelgerelateerde toxiciteit uitgesloten als reden voor toename van creatinine. Drie mogelijke oorzaken voor vals verhoogd creatinine werden besproken: 1) effect van inspanning; 2) problemen met de laboratoriumtest; en 3) hoeveelheid creatinine in het dieet. Lichaamsbeweging was niet waarschijnlijk een oorzaak, omdat proefpersonen werden opgenomen in het ziekenhuis en onder toezicht, zodat een afwijking van de verplichting om zich te onthouden van fysieke activiteiten zou zijn ontdekt. Afgezien hiervan traden pieken in serumcreatinine op bij alle deelnemers, in alle drie de behandelingsarmen en zowel op pre-doseerdagen als op doseerdagen, wat niet past bij het patroon in laboratoriumwaarden dat verwacht wordt in het geval dat individuele proefpersonen afwijken van de rustregels zoals geadviseerd door het protocol.Als alternatieve verklaring werd een testprobleem besproken omdat bekend is dat sommige stoffen, zoals cefalosporinen, de colorimetrische Jaffe-reactie die in het laboratorium werd gebruikt, kunnen beïnvloeden . Deze mogelijkheid was echter ook een onwaarschijnlijke verklaring, omdat regelmatig gebruik van geneesmiddelen of het gebruik van een geneesmiddel binnen 14 dagen vóór de behandeling met het geneesmiddel voor onderzoek bij protocol verboden was. Een afwijking van deze regel zou ook geen verklaring zijn voor een waarneembare toename van creatinine bij alle proefpersonen.
om een mogelijk voedingseffect onder controle te houden, werd het vlees bevattende meel vervangen door een vegetarisch dieet voor de volgende dosisstappen, waardoor het probleem werd opgelost. Onder vegetarisch dieet werd geen ongewone toename van creatinine gezien en de gemeten waarden lagen binnen het normale bereik (Fig. 2).
in deze fase I studie werden dezelfde procedures uitgevoerd op de pre-dosering en de dag van toediening en kregen de proefpersonen exact hetzelfde dieet om verstorende factoren te minimaliseren. Het dieet was gepland door een voedingsdeskundige en bevatte ongeveer 200 g gekookt vlees per persoon per dag. De warmte van het koken zette creatine van skeletspieren om in creatinine en veroorzaakte daarom voorbijgaande stijgingen in serumcreatinine . De variatie in de verhoging van serumcreatinine in het huidige rapport kan worden verklaard door het feit dat elke vier proefpersonen zichzelf konden opdienen uit één serveerschaal, waardoor ze ongelijke hoeveelheden vlees konden eten.
voor zover wij weten is dit de eerste studie die tijdelijke verhogingen van serumcreatinine rapporteert tijdens een Fase I klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers. Jacobsen et al evalueerden het effect van verschillende diëten in postprandiaal serumcreatinine bij zes gezonde jonge medische studenten . Serumcreatinine nam 3 uur significant toe na inname van een maaltijd van 500 g goulash met 250 – 300 g rundvlees. Er werden echter geen significante verhogingen van serumcreatinine waargenomen na een gewone ziekenhuismaaltijd zonder vlees of na inname van 300 g rauw rundvlees. In dezelfde studie, de onderzoekers ook gemeten concentraties van creatine en creatinine in het water na het koken 42 g gehakt rundvlees. Creatineconcentraties namen af en creatinineconcentraties namen toe in het supernatant dat de omzetting van creatine in creatinine door het koken van het vlees proofing.
men kan de vleesinname in onze Fase I studie beargumenteren en de hierboven genoemde studies liggen ver boven de Algemene voedingsaanbevelingen. De voedingsrichtlijnen van het Amerikaanse Ministerie van Volksgezondheid en Menselijke Diensten en het Amerikaanse Ministerie van Landbouw bevelen elke Amerikaan aan om 105 g vlees, gevogelte of eieren per dag te consumeren. De gemiddelde inname van vlees, gevogelte en eieren is echter specifiek hoger (tot 182 g/dag) voor tienerjongens en volwassen mannen, wat overeenkomt met de populatie in deze studie . In Duitsland bedroeg de gemiddelde consumptie van vleesproducten per hoofd van de bevolking in 2009 88,2 kg of 241 g/dag .
voorbijgaande effecten in serumcreatinine zijn klinisch relevant wanneer de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) wordt gebruikt om het stadium van chronische nierziekte (CKD) te classificeren. In een prospectieve studie werden variatie in creatinine en eGFR bestudeerd bij gezonde vrijwilligers en diabetespatiënten met CKD na het eten van maaltijden met en zonder gekookt vlees . Serumcreatinine en eGFR veranderden significant bij gezonde vrijwilligers en patiënten met CKD. Zes van de 16 patiënten met CKD 3a werden verkeerd geclassificeerd als CKD 3b na consumptie van gekookt vlees, hetgeen aantoont dat een schatting van eGFR in een niet-nuchtere toestand de behandeling van patiënten met CKD per ongeluk kan beïnvloeden.
het schatten van de nierfunctie in een niet-nuchtere toestand kan medische en juridische implicaties hebben. Bij gezonde proefpersonen kan een verkeerde diagnose van een nierfunctiestoornis leiden tot het starten van medicijnen of het aanvragen van aanvullende onderzoeken die niet nodig zijn en bijwerkingen, complicaties en verhoogde medische kosten kunnen veroorzaken. Bij patiënten met CKD, kan misclassificatie ook leiden tot intrekking van levensreddende medicijnen.
onze studie gebruikte een strategie van herhaalde meting van creatinine gedurende de dag, wat voor ons niet het geval is in de meeste Fase I-studies. Creatinine wordt meestal minder vaak gemeten en alleen ‘ s ochtends. Pieken van verhoogd creatinine kunnen dus vaak voorkomen in klinische studies maar werden niet gedetecteerd vanwege de voorbijgaande aard van deze voorvallen.Concluderend kan de inname van gekookt vlees voorbijgaande stijgingen van serumcreatinine veroorzaken tot waarden die als pathologisch worden geïnterpreteerd en tot een verkeerde interpretatie leiden. Dit kan mogelijk leiden tot onvoldoende besluitvorming en medische behandeling van zowel gezonde proefpersonen als patiënten met CKD. Richtlijnen moeten de noodzaak benadrukken om creatinine te meten in nuchtere omstandigheden.