Discusión
Dado que se observó un pico de creatinina similar en ambos días, con y sin la administración del medicamento en estudio, se descartó la toxicidad relacionada con el medicamento como causa del aumento de creatinina. Se discutieron tres posibles causas de creatinina falsamente elevada: 1) efecto del ejercicio; 2) problemas con el análisis de laboratorio; y 3) cantidad de creatinina en la dieta. El ejercicio físico fue una causa poco probable, ya que los sujetos estaban hospitalizados y bajo vigilancia, por lo que se habría detectado una desviación de la obligación de abstenerse de realizar actividades físicas. Aparte de esto, se produjeron picos de creatinina sérica en todos los participantes, en los tres grupos de tratamiento y tanto en los días de administración previa como en los días de administración, lo que no se ajusta al patrón de los valores de laboratorio esperados en caso de que los sujetos individuales se desvíen de las reglas de reposo según lo aconsejado por el protocolo.
Como explicación alternativa, se discutió un problema de ensayo, ya que se sabe que algunas sustancias, como las cefalosporinas, pueden interferir con la reacción colorimétrica de Jaffe que se usó en el laboratorio . Sin embargo, esta posibilidad también fue una explicación poco probable, ya que el uso regular de medicamentos o el uso de cualquier medicamento en los 14 días anteriores al tratamiento con el medicamento en investigación estaba prohibido por el protocolo. Una desviación de esta regla tampoco explicaría un aumento observable de creatinina en todos los sujetos del ensayo.
Con el fin de controlar un posible efecto dietético, el tipo de comida que contenía carne se reemplazó por una dieta vegetariana para las etapas de dosis posteriores, lo que resolvió el problema. Con la dieta vegetariana, no se observó un aumento inusual de la creatinina y los valores medidos estuvieron dentro del rango normal (Fig. 2).
En este estudio de fase I, se realizaron los mismos procedimientos el día de pre-dosificación y de dosificación y los sujetos recibieron exactamente la misma dieta para minimizar los factores de confusión. La dieta fue planificada por un nutricionista y contenía aproximadamente 200 g de carne cocida por persona y día. El calor de la cocción convirtió la creatina del músculo esquelético en creatinina y, por lo tanto, causó aumentos transitorios en la creatinina sérica . La variación en la elevación de la creatinina sérica en el informe actual puede explicarse por el hecho de que cada cuatro sujetos podían servirse a sí mismos de un plato para servir, lo que les permitía comer cantidades desiguales de carne.
Hasta donde sabemos, este es el primer estudio en el que se notificaron aumentos transitorios de la creatinina sérica durante un ensayo clínico de fase I en voluntarios sanos. Jacobsen et al evaluaron el efecto de diferentes dietas en creatinina sérica postprandial en seis estudiantes de medicina jóvenes sanos . La creatinina sérica aumentó significativamente 3 h después de la ingestión de una comida de 500 g de gulash que contenía 250-300 g de carne de res. Sin embargo, no se observaron aumentos significativos de la creatinina sérica después de una comida hospitalaria ordinaria sin carne o después de la ingestión de 300 g de carne de res cruda. En el mismo estudio, los investigadores también midieron concentraciones de creatina y creatinina en el agua después de hervir 42 g de carne picada. Las concentraciones de creatina disminuyeron y las concentraciones de creatinina aumentaron en el sobrenadante, lo que prueba la transformación de creatina en creatinina al cocinar la carne.
Se puede argumentar la ingesta de carne en nuestro estudio de fase I y los estudios mencionados anteriormente están muy por encima de las recomendaciones dietéticas generales. Las directrices dietéticas del Departamento de Salud y Servicios Humanos y el Departamento de Agricultura de EE.UU. recomienda que cada Estadounidense consume 105 g de carne, aves de corral o huevos por día. Sin embargo, el consumo promedio de carnes, aves de corral y huevos es específicamente más alto (hasta 182 g/día) para los niños adolescentes y los hombres adultos, lo que coincide con la población de este estudio . En Alemania, el consumo medio per cápita de productos cárnicos en 2009 fue de 88,2 kg o 241 g/día .
Los efectos transitorios en la creatinina sérica son clínicamente relevantes cuando se utiliza la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) para clasificar el estadio de la enfermedad renal crónica (ERC). En un estudio prospectivo, se estudiaron las variaciones de creatinina y eGFR en voluntarios sanos y pacientes diabéticos con ERC después de consumir comidas con y sin carne cocida . La creatinina sérica y la TFGe cambiaron significativamente en voluntarios sanos y en pacientes con ERC. Seis de 16 pacientes con ERC 3a se clasificaron erróneamente como ERC 3b después del consumo de carne cocida, lo que proporciona evidencia de que la estimación de eGFR en una condición sin ayuno puede afectar erróneamente el manejo de los pacientes con ERC.
La estimación de la función renal en condiciones de no ayuno puede tener implicaciones médicas y legales. En sujetos sanos, el diagnóstico erróneo de la insuficiencia renal puede llevar a iniciar medicamentos o solicitar investigaciones adicionales que no son necesarias y pueden causar eventos adversos, complicaciones y mayores costos médicos. En pacientes con ERC, la clasificación errónea también puede causar la retirada de medicamentos que salvan vidas.
Nuestro estudio utilizó una estrategia de medición repetida de creatinina a lo largo del día, lo que, hasta donde sabemos, no es el caso en la mayoría de los estudios de fase I. Por lo general, la creatinina se mide con menos frecuencia y solo por la mañana. Por lo tanto, los picos de creatinina elevada pueden ocurrir con frecuencia en los estudios clínicos, pero no se detectaron debido a la naturaleza transitoria de estos eventos.
En conclusión, la ingestión de carne cocida puede causar aumentos transitorios de la creatinina sérica a niveles que se interpretan como patológicos y pueden conducir a interpretaciones erróneas. Esto puede conducir potencialmente a una toma de decisiones y un manejo médico inadecuados tanto de sujetos sanos como de pacientes con ERC. Las pautas deben resaltar la necesidad de medir la creatinina en condiciones de ayuno.