a cisztás fibrózis (CF) genetikai autoszomális recesszív betegség a cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség-szabályozó (CFTR) fehérjét kódoló gén mutációi miatt . A CFTR gén mutációi csökkenthetik a CFTR fehérje működését, ami abnormális klorid-és bikarbonát-transzporthoz vezethet a hámban, ami abnormális NYÁK tulajdonságokhoz és multiorganikus betegséghez vezethet, amelyet légzőszervi és gyomor-bélrendszeri rendellenességek uralnak . A CFTR fehérje funkció szintje fontos meghatározója a betegségnek az emberekben, és a két betegséget okozó CFTR mutációt hordozó CF betegek általában nagyon alacsony funkcionális CFTR fehérjeszinttel rendelkeznek. Egyetlen CFTR mutáció hordozói (más néven CF hordozók) 50% CFTR fehérje funkciót fejeznek ki, ezt a szintet elegendőnek tartották az egészség megőrzéséhez . A CF hordozók kb 1 ban ben 35 kaukázusi az USA-ban, több mint 10 millió egyén . A CF hordozókat általában tájékoztatják arról, hogy fennáll a veszélye annak, hogy a mutációt átadják gyermekeiknek és/vagy CF-ben szenvedő gyermekük lesz; tájékoztatják őket arról is, hogy egy CFTR génmutáció nem okoz tüneteket . Egyetlen CFTR mutáció meglétéről még azt is gyanították, hogy szelektív előnyt nyújt, mivel a CF hordozók jobban ellenállhatnak a szekréciós hasmenésnek, mint a nem hordozó egyének, ami lehetséges védelmet jelent a kolera ellen . Ez utóbbi megállapítást javasolták a CF hordozók magas arányának magyarázatára a kaukázusi populációkban .
számos tanulmány számolt be a CF hordozók megnövekedett arányáról bronchiectasisban, krónikus rhinosinusitisben/orrpolipózisban vagy idiopátiás krónikus pancreatitisben szenvedő betegek kohorszában, megkérdőjelezve egyetlen CFTR mutáció lehetséges szerepeit ezen betegségek patofiziológiájában (amint azt korábban áttekintettük ). Az European Respiratory Journal jelen számában, Blokkolak et al. fordított megközelítést alkalmazott: feltételezték, hogy a CF hordozók nagyobb kockázatot jelenthetnek a halál vagy a betegség szempontjából. A szerzők 108 035 véletlenszerűen kiválasztott fehér Dán egyedet genotipizáltak a Koppenhágai Általános populációs vizsgálatból a Phe508del CFTR mutációra (a legelterjedtebb CFTR mutáció világszerte), és morbiditást és mortalitást kerestek kérdőívek (krónikus bronchitis), spirometria és orvosi-adminisztratív adatbázisok segítségével. A szerzők 2858 (3%) hordozót találtak egyetlen Phe508del CFTR allélból, ami 1-es prevalenciának felel meg 38 alanyban. A Phe508del CFTR allél hordozóinak és nem hordozóinak teljes túlélése hasonló volt. A Phe508del CFTR allél hordozói azonban fokozták a krónikus bronchitis (többváltozós korrigált esélyhányados 1,31), a bronchiectasis (többváltozós korrigált relatív hazárd 1,88) és a tüdőrák (többváltozós korrigált relatív hazárd 1,52) kockázatát. A szerzők azt is megállapították, hogy a ph508del CFTR allél hordozói nem szignifikáns tendenciákat mutattak a krónikus rhinosinusitis, a spontán pneumothorax és a férfi meddőség magasabb kockázatára (amelyek mindegyike megtalálható a CF-ben szenvedő betegeknél). Ugyanakkor nem jelentettek összefüggést légzési elégtelenség, akut vagy krónikus pancreatitis, májcirrózis, gyomor-vagy vastagbélrák esetén.
a tanulmány szerint Blockchain et al. van néhány korlátja: a szerzők az elemzést a legelterjedtebb CFTR mutációra (Phe508del) korlátozták, feltehetően a tanulmány költségeinek csökkentése érdekében. Bár nem valószínű, hogy jelentős számú CF hordozónak volt egy második betegséget okozó CFTR mutációja (mivel a legtöbb CF-ben szenvedő beteget Dániában diagnosztizálják és követik), lehetségesnek tűnik, hogy néhány Phe508del CFTR mutációval nem rendelkező embernek volt egy másik nem Phe508del CFTR mutációja. Mivel ezeket az embereket a nem hordozó csoportba sorolták volna, az elemzés korlátozása a Phe508del mutáció hordozóira csökkenthette az egyetlen CFTR mutáció hordozóinak tulajdonított betegség fokozott kockázatát. Továbbá, még ebben a nagy kohorsz vizsgálatban is, az asszociációk statisztikai szignifikanciáját befolyásolhatta a betegek száma a kohorszban, különösen ritka rendellenességek esetén (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás). A téves osztályozás kockázata a vizsgálat Phe508del mutációra való korlátozása és a minta mérete miatt meglepő eredményekre vezethető vissza, mint például a krónikus pancreatitissel és a colorectalis rákkal való nem szignifikáns összefüggés. Az a megállapítás, hogy a tüdőrák megnövekedett a Phe508del mutáció hordozójában, szintén meglepő ,mivel a gyomor-bél rák kockázatát, de a tüdőrák kockázatát nem, CF-ben szenvedő betegeknél nőtt. A CF-populáció azonban még mindig viszonylag fiatal, és általában alacsony a cigarettafüstnek való kitettsége, míg a jelen vizsgálatban a betegek idősebbek voltak és erősen ki voltak téve a cigarettafüstnek. Ez hangsúlyozza az olyan kockázati tényezők ellenőrzésének fontosságát, mint a cigarettafüst a CF-ben szenvedő betegeknél, különösen mivel a CF-populáció elöregedése számos országban előre látható .
the elegant data by Xhamolak et al. adjon érdekes kiegészítést Miller et al. , a who 19 802 CF fuvarozót azonosított egy amerikai adminisztratív adatbázis segítségével, és mindegyik fuvarozót öt ellenőrzéssel illesztette össze. A szerzők a CF-hez kapcsolódó 57 állapot jelentősen megnövekedett kockázatáról számoltak be, beleértve a krónikus bronchitist és bronchiectasist, a férfi meddőséget és a pancreatitist . Bár vannak módszertani különbségek ezek között a vizsgálatok között, amelyek némi eltérést okozhatnak az eredményekben (például a hasnyálmirigy-gyulladás fokozott kockázata szignifikáns volt Miller et al. de nem a jelen tanulmányban, amelyet Blockolak et al. ), mindkét tanulmány megkérdőjelezi azt a dogmát, hogy a CF hordozók tünetmentesek. Valójában mindkét tanulmány a CF-hordozókban a többszörös betegségek relatív kockázatának növekedéséről számolt be a nem hordozókkal összehasonlítva. Fontos, hogy a betegség abszolút kockázata mindkét vizsgálatban alacsony maradt, jelezve, hogy a legtöbb CF hordozó valóban tünetmentes marad . Például, Csak 322/2858 (11,2%) hordozói a Phe508del mutáció krónikus bronchitist fejlesztett ki a vizsgálatban, melyet a Caolak et al. . Még akkor is, ha több betegség kockázatát vizsgáljuk, mint Miller et al. , a CF hordozóknak csak egy kisebbségében alakult ki legalább egy ilyen betegség .
a vizsgálatok szerint Blockchain et al. és Miller et al. epidemiológiai bizonyítékot szolgáltat a CF hordozókban előforduló (leggyakrabban légzőszervi, gyomor-bélrendszeri és hasnyálmirigy-rendszerekkel összefüggő) többszörös betegségek fokozott kockázatára. Érdekes módon, számos tanulmány biológiai hitelességet nyújt ezeknek az eredményeknek azáltal, hogy összekapcsolja a CF hordozókat specifikus biológiai rendellenességekkel. Az epithelialis klorid transzport abnormálisnak tűnt a CF-hordozókban, amit a normálisnál magasabb verejték-klorid-koncentráció , valamint a bronchiectasisban szenvedő CF-hordozók rendellenes orrpotenciál-különbségének mérése igazol, összehasonlítva a bronchiectasisban szenvedő, de CFTR mutációt nem mutató betegekkel . Az újszülött szűrési programokban kapott adatok magasabb vér immunreaktív tripszinogén-koncentrációt jelentettek a CF hordozókban a normálishoz képest, jelezve a hasnyálmirigy rendellenességeit. Moriceau et al. felfedezték, hogy mind a CF-ben szenvedő gyermekek, mind szüleik, akik kötelező heterozigóták a CFTR mutációkhoz, késleltetett neutrofil apoptózist mutattak ki az egészséges kontrollokhoz képest. A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a CFTR diszfunkció is megszerezhető: a cigarettázásnak való kitettség CFTR diszfunkciót okozhat a légúti hámban és szisztémásan ; a vírusfertőzés, a bakteriális termékek és a neutrofil proteázok szintén hibás CFTR funkciót eredményezhetnek. A CFTR gén epigenetikus CpG-szigeti hipermetilezése kikapcsolja transzkripciós expresszióját . Így lehetségesnek tűnik, hogy a CF hordozók születéskor csökkent CFTR fehérje funkcióval rendelkeznek, és hogy a környezeti expozíció/epigenetikai szabályozás a CFTR fehérje funkció további csökkenését eredményezheti, ami kiválasztott betegeknél betegséghez vezethet. Az is lehetséges, hogy több génhiba hozzájárulhat a CF hordozók betegségéhez. Például felvetődött, hogy az epithelialis nátriumcsatorna (ENaC) gén és a CFTR gén mutációinak kombinációja hajlamosít a bronchiectasisra abnormális epithelialis ion transzport mellett . Ez a hipotézis, amelyet az 1. ábra mutat be, megmagyarázná, miért alakul ki a CF hordozók csak egy részhalmaza betegség, míg a legtöbb CF hordozó tünetmentes marad.