bár a kolinészteráz inhibitorok (Chei-k) és a memantin standard dózisokban lassíthatják az Alzheimer-kór (AD) progresszióját a kognitív, funkcionális és globális mérések alapján, ez a hatás viszonylag szerény. A becslések szerint 5,4 millió AD1-ben szenvedő amerikai számára—akiknek több mint fele közepesen súlyos vagy súlyos betegségben szenved2-nagy szükség van az AD lassú progressziójának új megközelítéseire.
nagy dózisú donepezil vagy memantin lehet A következő lépés a jobb eredmények eléréséhez, mint az AD standard farmakológiai kezelése. Ez a cikk bemutatja a donepezil (23 mg/nap) és a memantin (28 mg/nap) nagy dózisainak lehetséges előnyeit és javallatait a közepesen súlyos és súlyos AD kezelésében, valamint biztonságossági és tolerálhatósági profiljukat.
a jelenlegi kezelések szerény előnyökkel járnak
az AD kezelések 2 kategóriába tartoznak: ChEIs (donepezil, rivasztigmin és galantamin) és az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonista memantin (1.táblázat).3,4 minden ChEIs FDA által jóváhagyott enyhe vagy közepes AD; donepezil is jóváhagyott súlyos AD. A memantin közepesen súlyos vagy súlyos AD kezelésére engedélyezett, akár önmagában, akár ChEIs-szel kombinálva. Egészen a közelmúltig, a maximális FDA által jóváhagyott dózisok voltak donepezil, 10 mg/napés memantin, 20 mg/nap. azonban, ezek a dózisok csak mérsékelt jótékony hatásokkal járnak a kognitív romlás kezelésében közepesen súlyos vagy súlyos demenciában szenvedő betegeknél.5,6 a vizsgálatok arról számoltak be, hogy a ChEI, például a donepezil és a memantin kombinálása jól tolerálható, és szinergikus előnyöket eredményezhet a különböző neurotranszmitterek befolyásolásával közepesen súlyos vagy súlyos AD-ben szenvedő betegeknél.7,8
a közelmúltban az FDA jóváhagyta a donepezil (23 mg) és a memantin (28 mg) magasabb napi dózisát közepesen súlyos vagy súlyos AD kezelésére a pozitív III.fázisú vizsgálati eredmények alapján.9-11 Donepezil, 23 mg/nap, jelenleg az Egyesült Államokban forgalmazzák; a memantin rendelkezésre állásának dátuma, 28 mg/nap, sajtóidőben nem volt meghatározva.
1. táblázat
az Alzheimer-kór FDA által jóváhagyott kezelése
| gyógyszer | maximális napi adag | hatásmechanizmus | javallat | gyakori mellékhatások / megjegyzések |
|---|---|---|---|---|
| takrin | 160 mg/nap | ChEI | enyhe vagy közepesen súlyos AD | hányinger, hányás, étvágytalanság, hasmenés. Az első ChEI-t jóvá kell hagyni, de ritkán használják a kapcsolódó lehetséges hepatotoxicitás miatt |
| Donepezil | 10 mg / nap | ChEI | minden szakaszában AD | hányinger, hányás, étvágytalanság, hasmenés, alvászavar |
| rivasztigmin | 12 mg/nap | ChEI | enyhe-középsúlyos AD | hányinger, hányás, hasmenés, fogyás, étvágytalanság |
| galantamin | 24 mg / nap | ChEI | enyhe-közepes AD | hányinger, hányás, hasmenés, fogyás, étvágytalanság |
| memantin | 20 mg/nap | NMDA-receptor antagonista | Közepesen súlyos vagy súlyos AD | szédülés, fejfájás, székrekedés, zavartság |
| Galantamine ER | 24 mg / nap | ChEI | enyhe vagy közepesen súlyos AD | hányinger, hányás, hasmenés, fogyás, étvágytalanság |
| rivasztigmin transzdermális rendszer | 9.5 mg/nap | ChEI | enyhe vagy közepesen súlyos AD | hányinger, hányás, hasmenés, fogyás, étvágytalanság |
| Donepezil 23 | 23 mg / nap | ChEI | Közepesen súlyos AD | hányinger, hányás, hasmenés |
| Memantine ER | 28 mg / nap | NMDA receptor antagonista | Közepesen súlyos vagy súlyos AD | szédülés, fejfájás, székrekedés, zavartság |
| AD: Alzheimer-kór; ChEI: kolinészteráz inhibitor; ER: kiterjesztett felszabadulás; NMDA: N-metil-D-aszpartát forrás: Referenciák 3,4 |
||||
nagy dózisú donepezil (23 mg/nap)
az AD-vel járó kognitív hanyatlás összefüggésbe hozható a kolinerg neuronok és a kolinerg aktivitás fokozódó elvesztésével, különösen a memóriával/megismeréssel és tanulással kapcsolatos területeken, beleértve a Meynert temporális lebenyét, hippokampuszát és nucleus basalisát érintő kérgi területeket.12-14 ezenkívül a bizonyítékok arra utalnak, hogy az acetilkolin szintjének növelése a ChEIs alkalmazásával fokozhatja a kognitív funkciót.13,15
a Donepezil szelektív, reverzibilis ChEI, amelyről úgy gondolják, hogy fokozza a központi kolinerg funkciót.15 randomizált klinikai vizsgálat, amely a dózis-választ értékelte 5 mg/nap és 10 mg/nap donepezillel, mindkét dózis esetében előnyösebbnek bizonyult a megismerésben, mint a placebo. A 10 mg/nap dózis hatásosabb volt, mint az 5 mg/nap az enyhe vagy közepesen súlyos és súlyos AD-ben szenvedő betegeknél.16-18 előrehaladott AD-ben szenvedő betegeknél, akik 5 mg/nap-ra stabilak, a 10 mg/nap-ra történő emelkedés lassíthatja a kognitív hanyatlás progresszióját.18
a nagyobb dózisok indoklása. Pozitron emissziós tomográfiás vizsgálatok kimutatták, hogy a donepezil 5 mg/nap vagy 10 mg/nap stabil dózisaiban az átlagos kortikális acetilkolinészteráz (AChE) gátlás <30% volt.19,20 ezen eredmények alapján a kutatók úgy gondolták, hogy a kortikális fájdalom gátlása nem optimális a donepezil 10 mg/nap alkalmazásával, és hogy magasabb chei dózisokra lehet szükség a fejlettebb AD—ban szenvedő betegeknél—és ezért több kolinerg veszteség-a megfelelő kolinészteráz gátláshoz. Enyhe vagy közepesen súlyos AD-ben szenvedő betegekkel végzett kísérleti vizsgálatban a donepezil nagyobb dózisai (15 mg/nap és 20 mg/nap) biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyultak.21
a 23 mg/nap dózisú donepezil készítményt úgy fejlesztették ki, hogy nagyobb adagot biztosítson naponta egyszer, a csúcskoncentráció hirtelen emelkedése nélkül. Az FDA jóváhagyta a 23 mg/nap donepezilt közepesen súlyos vagy súlyos AD-ben szenvedő betegek számára a III. fázisú vizsgálati eredmények alapján.9,22 egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, fej-fej klinikai vizsgálatban >1400 közepesen súlyos vagy súlyos AD-ben szenvedő beteg (Mini-Mental State Exam : 0-tól 20-ig) a donepezil stabil dózisán, 10 mg/nap, a 3 hónapot véletlenszerűen osztották be nagy dózisú donepezil (23 mg/nap) vagy standard dózisú donepezil (10 mg/nap) 24 hétig.9,22 beteg a 23 mg/nap csoportban statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a megismerésben a 10 mg/nap csoporthoz képest. A csoportok közötti különbség a globális javulás mértékében nem volt szignifikáns.9,22 egy post-hoc elemzésben azonban kimutatták, hogy a súlyosabb kognitív károsodásban szenvedő betegek egy alcsoportja (kiindulási MMSE: 0-tól 16-ig), jelentős javulást mutatott a megismerésben, valamint a globális működésben.9