G& H milyen orvosi terápiák állnak rendelkezésre kezelésére irritábilis bél szindróma?
MC az irritábilis bél szindróma (IBS) jelenleg rendelkezésre álló kezelési lehetőségeinek többsége az egyes tünetek enyhítésére összpontosít. Székrekedés-domináns IBS-ben (IBS-C) szenvedő betegek beadhatók ozmotikus hashajtók, beleértve a polietilénglikol anyagokat is; guanilát-cikláz-C agonisták, például linaklotid (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals / Allergan) és plekanatid (Trulance, Synergy Pharmaceuticals); vagy kloridcsatorna-aktivátor, például lubiprostone (Amitiza, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.).
a hasmenéses domináns IBS-ben (IBS-D) szenvedő betegeket opioidokkal kezelik; a loperamid a szokásos vény nélkül kapható gyógyszer. Az eluxadolin (Viberzi, Allergan Holdings) nemrégiben kapott jóváhagyást az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatalától (FDA), és az alosetron, egy 5-HT3 antagonista, egy régebbi gyógyszer, amelyet az IBS-D-re engedélyeztek. Fontos, hogy mind az eluxadolin, mind az alosetron az FDA figyelmeztetéseivel jár a pancreatitis kockázataival kapcsolatban, különösen korábbi kolecisztektómiában vagy ischaemiás vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél.
az IBS-D-vel kapcsolatos fájdalom kezelésére használt gyógyszerek (azaz antidepresszánsok és fájdalommodulátorok) központi hatásúak, vagyis a központi idegrendszerben működnek. Ez a fájdalomcsillapító megközelítés az agyon dolgozik, hogy megpróbálja csökkenteni a bélben felmerülő fájdalmat. Megjegyzendő, hogy ezeket a gyógyszereket nem engedélyezték az IBS fájdalmának kezelésére, ezért címkén kívül használják.
a puffadás és a puffadás körüli tünetek diétákkal kezelhetők, beleértve az alacsony fermentálható oligo–, di-és monoszacharid-és poliol étrendet, valamint antibiotikumokat és probiotikumokat. E megközelítések alkalmazását alátámasztó bizonyítékok azonban viszonylag korlátozottak, tekintettel a kis klinikai vizsgálatokra, amelyekben tesztelték őket, összehasonlítva a korábban említett többi farmakológiai hatóanyagot tesztelő nagy vizsgálatokkal.
G& H miért van szükség új terápiákra az IBS-hez?
MC új terápiára van szükség, különösen a fájdalomcsillapítás területén, mivel a jelenleg alkalmazott gyógyszerek a fájdalom szenzoros mechanizmusait célozzák meg az agyban, szemben a gyomor-bél traktusban fellépő fájdalommal. Az antidepresszánsok és a centrálisan ható fájdalomcsillapítók befolyásolhatják a központi idegrendszer működését, ami más lehetséges mellékhatások mellett a megismerés, az éberség és az aluszékonyság megváltozásához vezethet. A fájdalommodulátorok vagy fájdalomcsillapítók, amelyek elsősorban, ha nem kizárólag, a gyomor-bél traktust (azaz a zsigeri fájdalomcsillapítókat) célozzák meg, nem pedig a központi idegrendszert, előnyösek lennének.
G& H milyen terápiás szerek vannak az IBS-ben?
MC legalább 4 terápiás szer van folyamatban az IBS kezelésére. Az első egy nátrium/hidrogéncserélő inhibitor (tenapanor, Ardelyx), amely IBS-C-ben szenvedő betegek számára javallt; a tenapanor úgy működik, hogy gátolja a nátrium felvételét a vastagbél nyálkahártyájában, hogy megváltoztassa a bél tartalmának folyékonyságát. A folyamatban lévő másik szer egy neurokinin – 2 receptor antagonista (ibodutant, a Menarini csoport), amely zsigeri fájdalomcsillapító megközelítést alkalmaz IBS-D-ben szenvedő betegeknél. Egy harmadik szer, amelyet jelenleg egyközpontú vizsgálatokban vizsgálnak Európában, a hisztamin H1-receptor antagonista ebasztin, amely zsigeri fájdalomcsillapítóként működik állatokon és embereken végzett proof-of-concept vizsgálatok alapján. Vannak más nonsedating antihisztaminok kapható over-the-counter gyógyszerek az Egyesült Államokban. Ha ez a szer sikert mutat, akkor csökkentheti a gyomor-bél traktusban fellépő fájdalomérzetet anélkül, hogy központi mellékhatásokat, például szedációt okozna. Az utolsó szer egy biomarker-terápiás kombináció, amely szűrővizsgálatot tartalmaz (pl. szérum C4 vagy szérum FGF19), és diagnosztikai megközelítést kínál az epesav-hasmenés azonosítására az IBS-D-ben szenvedő betegek körében. Ma már elég jó bizonyíték van arra, hogy 1 ban ben 4 IBS-D-ben szenvedő betegeknél rendellenességek vannak az epesav metabolizmusában vagy felszívódásában, és a szűrővizsgálatok felhasználhatók az epesav homeosztázisában vagy szintézisében rendellenességgel rendelkező betegek azonosítására. Kolesztiramin, kolesztipol, koleszevelam ) vagy egy farnesoid X receptor agonistával, például obetikólsavval (Ocaliva, Intercept), egy olyan gyógyszerrel, amelyet jelenleg az elsődleges epe cholangitis kezelésére hagytak jóvá. Ez a kombinált diagnosztikai és terápiás megközelítés jelzi az optimális kezelést az epesav malabszorpcióban szenvedő beteg számára, ahelyett, hogy empirikusan kezelné az összes beteget, és remélné a legjobbat.
G& H mit mutatnak a vizsgálati adatok ezen gyógyszerek biztonságosságát és káros hatásait illetően?
MC az ischaemiás colitis kockázata az alosetronnal kezelt betegeknél a becslések szerint körülbelül 1 800 betegből áll. Az FDA nemkívánatos események jelentési rendszerén keresztül, az FDA által létrehozott felügyeleti program, úgy tűnik, hogy az eluxadolinnal kezelt betegeknél fennáll a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázata, bár az előfordulás nem teljesen egyértelmű. Ennek eredményeként az FDA ez év elején figyelmeztetést adott ki, amelyben kijelentette, hogy ezt a gyógyszert nem szabad IBS-D-ben szenvedő betegek kezelésére használni, akiknek epehólyagját eltávolították. Lehetséges azonban, hogy a gyógyszer hasnyálmirigy-gyulladást válthat ki még azoknál a betegeknél is, akiknek még mindig van epehólyagjuk; valóban, a hasnyálmirigy-gyulladás ismert káros hatása a .. – opioid receptor agonisták, amelyeket az Oddi sphincter görcsének kiváltása okoz. Általában fontos szem előtt tartani, hogy az IBS általában nem eredményez életvesztést vagy jelentős káros következményeket vagy morbiditást. Az elvégzett klinikai vizsgálatok alkalmanként káros hatásokat azonosítottak, amelyek gyakorisága csak 1: 500 vagy 1: 1000 beteg. Így van egy külön lehetőség, amikor a 3. fázisú vizsgálati programot 1500-2000 beteggel végezzük, hogy viszonylag ritka káros hatás nem azonosítható a vizsgálat során.
G& H hogyan hasonlíthatók össze ezek a terápiák a hatékonyság szempontjából?
MC hatékonysági szempontból az a felfogásom, hogy az újabban jóváhagyott gyógyszerek viszonylag hasonló hatékonysággal rendelkeznek, különösen, ha ugyanazon klinikai vizsgálati végpontok alkalmazásával hasonlítják össze őket. Például a loperamid nagyon hatékony hasmenés esetén, de nem bizonyított, hogy hatékony az IBS-D fájdalomkomponensében.azonban, az eluxadolin, amely hatékony a hasmenés kezelésében, nem mutatott szignifikáns hatást a fájdalomra önmagában, bár van hatás a fájdalom és a hasmenés összetett végpontjára a placebóhoz képest. Míg ez a hatásosság az összetett végponton nagyobb előnyre utalhat a loperamidhoz képest, fontos megjegyezni, hogy a loperamiddal végzett régebbi vizsgálatok soha nem értékelték a kombinált végpontot, és valójában egy vizsgálat a loperamid fájdalomcsillapító hatását mutatta. Így a hasmenés kezelésére önmagában az eluxadolin és a loperamid hasonlónak tűnik.
a krónikus idiopátiás székrekedés (az IBS-C helyett) gyógyszereinek relatív hatékonyságát hálózati metaanalízissel értékelték. Ez arra utalt, hogy a jóváhagyott gyógyszerek lubiprostone, linaklotid, tegaserod, biszakodil és nátrium-pikoszulfát, valamint a kísérleti gyógyszerek prukaloprid, velusetrag és elobixibat hasonló hatékonysággal rendelkeznek az elsődleges végpontok tekintetében, amelyek hetente legalább 3 teljes spontán bélmozgás (Csbm) voltak, és hetente legalább 1 CSBM-rel növekedtek a kiindulási értékhez képest. Az IBS-C guanilát-cikláz-C agonistáit vagy kloridcsatorna-aktivátorait illetően (plecanatide, linaclotide, lubiprostone) hasonló hatásosság van a székrekedés enyhítésére, esetleg alacsonyabb fájdalomcsillapításra lubiprostonnal. Fontos azonban megjegyezni, hogy ezeknek a gyógyszereknek nincs fej-fej összehasonlítása. Így a kezelési választást gyakran az határozza meg, hogy a beteg mit képes tolerálni, valamint az egyes gyógyszerekkel kapcsolatos káros hatásokat. Egyes tanulmányok azt állították, hogy a linaklotid több hasmenést okoz a plekanatidhoz képest, de ennek a káros hatásnak a értékelésére szolgáló módszerek eltérőek voltak a 2 gyógyszerrel végzett vizsgálatokban, és szigorú összehasonlítást nem lehet elvégezni. Ezenkívül a linaklotid dózisa alacsonyabb lehet, ha a beteg hasmenést tapasztal, mert 3 jóváhagyott adag van, amelyek jótékony hatással vannak a székrekedésre. A lubiprostone-t kapó betegek száma hányingert tapasztal, ami tényező lehet annak meghatározásában, hogy melyik gyógyszert kell beadni IBS-C-ben szenvedő betegeknek.
G&H Ön szerint mi a legizgalmasabb célpont a kialakulóban lévő kezelési környezetben?
MC úgy gondolom, hogy a fő kielégítetlen igény az IBS fájdalomkomponense; ezért számomra a legérdekesebb célpontok a neurokinin – 2 receptor antagonista (azaz ibodutáns) és a hisztamin H1-receptor antagonista (azaz ebasztin), amelyek specifikusabbnak tűnnek a zsigeri fájdalom perifériás célpontjaira. Ezek a feltörekvő területek remélhetőleg hasznos lehetőségekké válnak a betegek kezelésére fájdalom az IBS-szel együtt.
G& H mi az epesavak szerepe az IBS-ben szenvedő betegeknél, és hogyan viszonyulnak a biomarkerek használatához?
MC a szakirodalom szisztematikus áttekintése-számos ország tanulmányai alapján-azt mutatja, hogy átlagosan az IBS-D-ben szenvedő betegek 25-33% – a rendelkezik fokozott epesavszintézissel vagy epesav malabszorpcióval. A múltban azok a betegek, akik rosszul reagáltak a loperamidra a hasmenés kezelésére, az epesavak szekvesztránsával végzett vizsgálatot kapnának. A kihívás az volt, hogy az epesav-szekvesztránsok nem specifikusak, és más hatásaik vannak, amelyek nem kapcsolódhatnak az epesavak kötéséhez; ezért a tünetekkel járó betegek esetében nem volt biztos, hogy a gyógyszer kezeli-e az epesav malabszorpciót. A szűrővizsgálatok elérhetősége az epesav malabszorpciójának biomarkereként (pl. éhgyomri reggeli szérum C4 vagy szérum FGF19) nagy szerepet játszhat a betegek kiválasztása szempontjából epesav-szekvesztráns terápia. A Mayo klinikán végzett vizsgálatokból is van bizonyíték arra, hogy az IBS-C-ben szenvedő betegek egy alcsoportja van, akiknek vastagbélében epesavhiány van. Elképzelhető, hogy a jövőben ez olyan betegpopuláció lehet, amelyben a klinikusok kiegészíthetik az epesavakat annak érdekében, hogy normalizálják a vastagbél működését ezen természetes hashajtók hatására. Alternatív megoldás lehet egy kísérleti gyógyszer, amely gátolja az ileális epesav transzportert (pl.
G& H milyen hamar állnak rendelkezésre ezek a gyógyszerek klinikai felhasználásra?
MC a jelenleg folyamatban lévő gyógyszerek legalább 2 vagy 3 év múlva állnak rendelkezésre, mert a 3.fázisú vizsgálatokat be kell fejezni. A laboratóriumok azonban most felajánlják a szérum C4 és más epesav biomarkerek mérését, és az egyéb indikációkhoz jóváhagyott epesavkötők rendelkezésre állnak.
G& H milyen kihívások befolyásolják az IBS gyógyszerek fejlődését?
MC az elmúlt évtizedek legnagyobb kihívása az volt, hogy nehéz volt kidolgozni az emberek zsigeri fájdalmának koncepcióbizonyító modelljét, amely megjósolja, hogy egy gyógyszer hatékony lesz-e a 2b.és 3. fázisú klinikai vizsgálatokban. A területen jelenleg hiányzik egy hatékony, egyszerű modell, amellyel a klinikusok tesztelhetik az új gyógyszer entitásokat a laboratóriumban gondosan elvégzett vizsgálatok során annak megállapítására, hogy a gyógyszerek hatással vannak-e a zsigeri fájdalomra. Valószínű, hogy ez elrettentő volt a zsigeri fájdalomcsillapítók hatékonyságának gyors szűrésére, következésképpen sok gyógyszer jött be és jött ki a fejlesztésből. Például a talnetant és a pexacerfont a neurokinin – és kortikotropin-felszabadító hormon receptorokon keresztül célozta meg a fájdalommechanizmusokat, és nagy 2b vagy 3 fázisú kísérleteken ment keresztül, és végül bebizonyosodott, hogy nem hatékonyak.
G& H melyek a kutatás prioritásai ezen a területen?
MC a folyamatos fókuszt igénylő fő területek egyike a zsigeri fájdalom enyhítése és a periférián aktív fájdalomcsillapítók alkalmazása. Az embereken tesztelhető koncepcióbizonyító modell kifejlesztése szintén elősegítheti ezt a területet.
Dr. Camilleri az iparág által támogatott kutatásokat végez alosetron, tegaserod, talnetant, pexacerfont, elobixibat, prukaloprid, velusetrag, linaclotide és lubiprostone. Személyes pénzügyi konfliktusai azonban nincsenek.
javasolt olvasás
Camilleri M. új receptor célpontok az irritábilis bél szindróma orvosi terápiájához. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(1):35-46.
Camilleri M, Boeckxstaens G. hasi fájdalom étrendi és farmakológiai kezelése IBS-ben. Megérzés. 2017;66(5):966-974.
Camilleri M, Chang L. Az irritábilis bél szindróma terápiás csővezetékének kihívásai: végpontok és szabályozási akadályok. Gasztroenterológia. 2008;135(6):1877-1891.
Peleman C, Camilleri M, Busciglio I, Burton D, Donato L, Zinsmeister AR. Vastagbél tranzit és epesav szintézis vagy kiválasztás irritábilis bél szindrómában szenvedő betegeknél-hasmenés epesav malabszorpció nélkül. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):720-727.e1.
Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Donato L, Lueke A, Camilleri M. Epesavhiány az irritábilis bél szindrómában szenvedő betegek alcsoportjában székrekedéssel, a szérum és a székletminták biomarkerei alapján . Clin Gastroenterol Hepatol. doi: 10.1016 / j. cgh.2017.06.039.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Carlson P és mtsai. A szérum C4 és FGF19 mérések teljesítményjellemzői az epesav-hasmenés diagnózisának kizárására IBS-hasmenés és funkcionális hasmenés esetén. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(6):581-588.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Shin A, Saenger A. az epesav malabszorpció diagnosztizálására szolgáló módszerek a klinikai gyakorlatban. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(10):1232-1239.