Molte donne che vengono nella nostra clinica con domande riguardanti l’uso di farmaci durante la gravidanza soffrono di qualche tipo di disturbo d’ansia. La maggior parte di queste donne traggono beneficio dal trattamento con un antidepressivo SSRI o SNRI; tuttavia, ci sono un numero significativo di donne che non sperimentano una risoluzione completa dei sintomi con o non possono tollerare questi farmaci e, quindi, ricevono anche un trattamento con una benzodiazepina. Le benzodiazepine sono una classe di farmaci anti-ansia che include clonazepam (Klonopin), lorazepam (Ativan) e alprazolam (Xamax). Sono comunemente usati per trattare l’ansia nelle donne, ma ci sono meno dati sulla sicurezza riproduttiva delle benzodiazepine, rispetto ad altri farmaci.
In un recente studio, Sheehy e colleghi riferiscono sul rischio di aborto spontaneo (o aborto spontaneo) nelle donne trattate durante il primo trimestre con benzodiazepine. In questo studio caso-controllo annidato, che fa parte della coorte di gravidanza Quebec, i ricercatori hanno analizzato i dati di tutte le gravidanze coperte dal piano di assicurazione dei farmaci da prescrizione Quebec tra gennaio 1, 1998 e dicembre 31, 2015. L’aborto spontaneo è stato definito come una perdita di gravidanza tra l’inizio della sesta e la fine della19a settimana di gestazione. L’esposizione alle benzodiazepine è stata definita come una o più prescrizioni riempite tra il primo giorno dell’ultimo periodo mestruale e la data dell’indice (la data dell’aborto spontaneo).
Delle 442.066 gravidanze incluse nella coorte di gravidanza del Quebec, 27.149 (6,1%) si sono concluse con un aborto spontaneo. Tra le gravidanze che terminano con aborto spontaneo, 375 (1,4%) erano tra le donne che assumevano benzodiazepine all’inizio della gravidanza, rispetto a 788 (0,6%) in un gruppo di 134.305 gravidanze di controllo corrispondenti che non terminavano con aborto spontaneo (grezzo O, 2,39; 95% CI, 2,10-2,73). Dopo aggiustamento per potenziali fattori confondenti, inclusi disturbi dell ‘umore materno e dell’ ansia prima della gravidanza, l ‘esposizione alle benzodiazepine all’ inizio della gravidanza è stata associata ad un aumentato rischio di aborto spontaneo (OR aggiustato, 1,85; IC al 95%, 1,61-2,12). Il rischio era simile tra le gravidanze esposte a benzodiazepine a breve durata d’azione (284 casi esposti; aggiustato OR, 1,81; 95% CI, 1,55-2,12) e a lunga durata d’azione (98 casi esposti; aggiustato OR, 1,73; 95% CI, 1,31-2,28).
Mentre questo studio può sollevare preoccupazioni, va notato che la prevalenza di aborto spontaneo nelle donne che hanno usato benzodiazepine, anche se superiore a quella dei non utilizzatori, era nel range di normalità. Nella coorte del Quebec nel suo complesso, il 6,1% delle donne ha avuto un aborto spontaneo. Sulla base dei risultati di questo rapporto, il rischio stimato di aborto spontaneo era di circa il 12% (aggiustato OR, 1.85).Il rischio di aborto spontaneo nella popolazione generale è da qualche parte intorno al 15% al 20%.
Una delle cose che rende questi studi così difficili da analizzare è che ci sono molti fattori che possono influenzare i tassi di aborto spontaneo, ed è difficile, se non impossibile, prenderli in considerazione. Le donne che hanno avuto aborti erano più propense di quelle che non hanno abortito di essere più vecchie, di avere storie di abuso di sostanze, di avere storie di disturbi dell’umore o d’ansia e di avere più ricoveri e visite mediche. Le donne che hanno abortito avevano meno probabilità di usare l’acido folico. Mentre è possibile controllare per alcuni di questi fattori confondenti, altri sono più difficili da valutare e da tenere conto.
Impatto della malattia di base sul rischio di aborto spontaneo – Mentre i ricercatori hanno controllato una diagnosi di ansia o disturbo dell’umore prima della gravidanza come potenziale variabile confondente, non sono stati in grado di controllare i sintomi di ansia durante la gravidanza. Non possiamo concludere che le donne che scelgono di usare le benzodiazepine durante la gravidanza siano le stesse che non lo fanno. È probabile che le donne che hanno usato le benzodiazepine durante la gravidanza possano aver avuto sintomi di ansia più gravi rispetto alle donne che hanno scelto di non usare le benzodiazepine. E questo è un punto pertinente, come un certo numero di studi hanno dimostrato che i sintomi di ansia durante la gravidanza possono aumentare il rischio di aborto spontaneo, quindi sarebbe molto difficile usare questo disegno di studio per distinguere tra gli effetti dell’esposizione ai farmaci rispetto all’esposizione alla malattia sottostante.
Esposizione ai farmaci – Abbiamo spesso commentato che in questi studi basandosi su grandi database, non è possibile confermare che, mentre il paziente può aver compilato una prescrizione, che sta effettivamente assumendo il farmaco in questione. Infatti, Lupattelli e colleghi hanno notato che circa la metà di tutte le donne sono aderenti al trattamento con farmaci psicotropi. Inoltre, le prescrizioni per le benzodiazepine sono in genere scritte per essere utilizzate “secondo necessità”, al contrario di ogni giorno o su base regolare. Utilizzando questo disegno di studio, è impossibile valutare la frequenza con cui le donne stavano effettivamente assumendo il farmaco.
Impatto del ritiro sul rischio – Utilizzando questo tipo di progettazione dello studio, è impossibile distinguere tra le donne che usano le benzodiazepine in modo coerente per gestire i sintomi di ansia da donne che scoprono di essere incinte e interrompono bruscamente il farmaco. Se una donna dovesse interrompere bruscamente una benzodiazepina, potrebbe manifestare sintomi di astinenza, incluse fluttuazioni della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna e, meno comunemente, convulsioni. I sintomi di astinenza possono complicare il quadro e possono essere un potenziale fattore di confusione nel determinare i rischi associati all’esposizione ai farmaci.
La linea di fondo clinica
Mentre dobbiamo considerare i rischi di vari farmaci, dobbiamo anche considerare i rischi di malattie non trattate nella madre. L’ansia non trattata nella madre è stata associata a risultati peggiori, tra cui una gestazione più breve, un peso alla nascita inferiore, un rischio più elevato di complicanze e una maggiore vulnerabilità alla depressione e all’ansia postpartum. Quindi, semplicemente evitare o interrompere il farmaco potrebbe non essere l’opzione migliore o più sicura.
Quando ci consultiamo con donne che stanno assumendo benzodiazepine, poniamo le seguenti domande:
- Perché questo paziente sta prendendo il farmaco? Sintomi di ansia? Insonnia? Fobia?
- Come viene assunto il farmaco? Su base giornaliera o secondo necessità?
- È possibile ridurre gradualmente la benzodiazepina?
- Se i sintomi si ripresentano, i trattamenti non farmacologici, come la terapia cognitivo-comportamentale, sono efficaci in questo contesto?
- Se le opzioni non farmacologiche non hanno successo, il trattamento con un SSRI o un SNRI da solo potrebbe essere un’opzione?
In un mondo perfetto, questa discussione dovrebbe avvenire molto prima del concepimento. Si assottiglia benzodiazepine lentamente, per un periodo di molti mesi, è più probabile avere successo di un rapido cono, soprattutto nelle donne che hanno assunto benzodiazepine costantemente per un lungo periodo di tempo. Il tempo è essenziale anche quando si tratta di trovare trattamenti alternativi, che si tratti di un approccio comportamentale o di un farmaco diverso.
Sfortunatamente, in molti casi, potrebbe non essere possibile eliminare completamente il trattamento con benzodiazepine. Mentre questo studio suggerisce un’associazione tra l’esposizione alle benzodiazepine e l’aumento del rischio di aborto spontaneo, il rischio assoluto non supera quello che normalmente ci aspetteremmo nella popolazione generale. Sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio i rischi associati alle benzodiazepine e per stimare meglio il contributo di altri fattori, particolarmente gravi dei sintomi durante la gravidanza.