Sebbene gli inibitori della colinesterasi (ChEIs) e la memantina a dosi standard possano rallentare la progressione della malattia di Alzheimer (AD) come valutato da misure cognitive, funzionali e globali, questo effetto è relativamente modesto. Per i stimati 5,4 milioni di americani con AD1 – più della metà dei quali ha una malattia da moderata a grave2 – c’è un grande bisogno di nuovi approcci per rallentare la progressione dell’AD.
Alte dosi di donepezil o memantina possono essere il passo successivo per ottenere risultati migliori rispetto ai trattamenti farmacologici standard per l’AD. Questo articolo presenta i possibili benefici e le indicazioni per alte dosi di donepezil (23 mg / d) e memantina (28 mg/d) per la gestione di AD da moderata a grave e i loro profili di sicurezza e tollerabilità.
I trattamenti attuali offrono benefici modesti
I trattamenti AD comprendono 2 categorie: ChEIs (donepezil, rivastigmina e galantamina) e l’antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) memantina (Tabella 1).3,4 Tutti i CHEIS sono approvati dalla FDA per l’AD da lieve a moderata; donepezil è anche approvato per l’AD grave. Memantina è approvata per la D. A. da moderata a grave, da sola o in associazione con ChEIs. Fino a poco tempo fa, le dosi massime approvate dalla FDA erano donepezil, 10 mg / d e memantina, 20 mg / d. Tuttavia, questi dosaggi sono associati solo a modesti effetti benefici nella gestione del deterioramento cognitivo nei pazienti con demenza da moderata a grave.5,6 Studi hanno riportato che la combinazione di un ChEI, come donepezil, e memantina è ben tollerata e può portare a benefici sinergici influenzando diversi neurotrasmettitori in pazienti con AD da moderata a grave.7,8
Recentemente, la FDA ha approvato dosi giornaliere più elevate di donepezil (23 mg) e memantina (28 mg) per AD da moderata a grave sulla base dei risultati positivi dello studio di fase III.9-11 Donepezil, 23 mg / d, attualmente è commercializzato negli Stati Uniti; la data di disponibilità per memantina, 28 mg/d, era indeterminata al momento della stampa.
Tabella 1
approvato dalla FDA trattamenti per la malattia di Alzheimer
| Interazioni | dose Massima giornaliera | Meccanismo di azione | Indicazione | Comune effetti collaterali/commenti |
|---|---|---|---|---|
| Tacrina | 160 mg/d | ChEI | Lieve a moderata AD | Nausea, vomito, perdita di appetito, diarrea. Prima ChEI per essere approvato, ma usato raramente a causa di associati possibile epatotossicità |
| Donepezil | 10 mg/d | ChEI | Tutte le fasi dell’ANNUNCIO | Nausea, vomito, perdita di appetito, diarrea, disturbi del sonno |
| Rivastigmine | 12 mg/d | ChEI | Lieve a moderata AD | Nausea, vomito, diarrea, perdita di peso, perdita di appetito |
| Galantamina | 24 mg/d | ChEI | Lieve a moderata AD | Nausea, vomito, diarrea, la perdita di peso, perdita di appetito |
| Memantine | 20 mg/d | antagonista del recettore NMDA | da Moderata a grave AD | Vertigini, mal di testa, costipazione, confusione |
| Galantamina ER | 24 mg/d | ChEI | Lieve a moderata AD | Nausea, vomito, diarrea, perdita di peso, perdita di appetito |
| Rivastigmine transdermal system | 9.5 mg/d | ChEI | Lieve a moderata AD | Nausea, vomito, diarrea, perdita di peso, perdita di appetito |
| Donepezil 23 | 23 mg/d | ChEI | da Moderata a grave AD | Nausea, vomito, diarrea |
| Memantine ER | 28 mg/d | antagonista del recettore NMDA | da Moderata a grave AD | Vertigini, mal di testa, costipazione, confusione |
| ANNUNCIO: il morbo di Alzheimer; ChEI: inibitore della colinesterasi; ER: a rilascio prolungato; NMDA: N-metil-D-aspartato Fonte: Riferimenti 3,4 |
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Donepezil ad alte dosi (23 mg / die)
Il declino cognitivo con AD è stato associato ad una crescente perdita di neuroni colinergici e attività colinergiche, in particolare nelle aree associate alla memoria/cognizione e all’apprendimento, comprese le aree corticali che coinvolgono il lobo temporale, l’ippocampo e il nucleo basalis di Meynert.12-14 Inoltre, l’evidenza suggerisce che l’aumento dei livelli di acetilcolina utilizzando ChEIs può migliorare la funzione cognitiva.13,15
Donepezil è un ChEI selettivo e reversibile che si ritiene possa migliorare la funzione colinergica centrale.15 Studi clinici randomizzati che valutano la dose-risposta con donepezil, 5 mg / die e 10 mg / die, hanno dimostrato maggiori benefici nella cognizione con entrambe le dosi rispetto al placebo. La dose di 10 mg/die è risultata più efficace di 5 mg/die nei pazienti con AD da lieve a moderata e grave.16-18 Nei pazienti con AD avanzata che sono stabili su 5 mg / d, aumentando a 10 mg / d potrebbe rallentare la progressione del declino cognitivo.18
Motivazione per dosi più elevate. Studi di tomografia ad emissione di positroni hanno dimostrato che a dosi stabili di donepezil, 5 mg/d o 10 mg/d, l’inibizione corticale media dell’acetilcolinesterasi (AChE) era <30%.19,20 Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno pensato che l’inibizione del dolore corticale può essere subottimale con donepezil, 10 mg/d, e che dosi più elevate di ChEI possono essere richieste in pazienti con AD più avanzato—e quindi più perdita colinergica—per un’adeguata inibizione della colinesterasi. In uno studio pilota su pazienti con AD da lieve a moderata, dosi più elevate di donepezil (15 mg/die e 20 mg/die) sono state segnalate come sicure e ben tollerate.21
La formulazione di donepezil da 23 mg/d è stata sviluppata per fornire una dose più elevata somministrata una volta al giorno senza un forte aumento della concentrazione di picco. La FDA ha approvato donepezil, 23 mg / d, per i pazienti con AD da moderata a grave sulla base dei risultati dello studio di fase III.9,22 In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, testa a testa, > 1.400 pazienti con AD da moderata a grave (Mini-Mental State Exam : 0 a 20) su una dose stabile di donepezil, 10 mg / d, per ≥3 mesi sono stati assegnati in modo casuale a ricevere donepezil ad alta dose (23 mg/d) o donepezil a dose standard (10 mg/d) per 24 settimane.9,22 Pazienti nel gruppo 23-mg/d hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della cognizione rispetto al gruppo 10-mg/D. La differenza tra i gruppi su una misura di miglioramento globale non era significativa.9,22 Tuttavia, in un’analisi post-hoc, è stato dimostrato che un sottogruppo di pazienti con compromissione cognitiva più grave (MMSE basale: 0 a 16), ha mostrato un miglioramento significativo nella cognizione e nel funzionamento globale.9