I farmaci antinfiammatori non steroidei influenzano negativamente la guarigione delle fratture da stress? Una breve recensione / British Journal of Sports Medicine

RISULTATI

Studi che studiano gli effetti dei FANS sulla guarigione ossea

Rimane una scarsità di ricerche su questo argomento, nonostante diversi autori abbiano evidenziato i rischi teorici che i FANS possono avere sulla guarigione delle ferite e delle ossa. Il lavoro è stato svolto su soggetti animali e diversi FANS, e la ricerca è stata eseguita studiando il rischio in soggetti umani con fratture complete o non unione dopo procedure chirurgiche. È principalmente da questi studi che qualsiasi informazione sulla guarigione delle fratture da stress e dei FANS deve essere estrapolata.

I FANS sono spesso utilizzati dopo lesioni dei tessuti molli e ossee e nel periodo successivo a procedure chirurgiche ortopediche e di altro tipo.14 Alcuni autori ritengono che gli inibitori della COX-2 possano essere alternative più sicure ai FANS tradizionali perché uno studio che ha coinvolto modelli di coniglio non ha mostrato alcuna compromissione della guarigione dopo l’intervento chirurgico spinale. Tuttavia, ci viene ricordato che i FANS hanno dimostrato di influenzare l’osteogenesi ossea durante la guarigione delle fratture, e un lavoro molto limitato è stato pubblicato confrontando i FANS e diversi inibitori della COX-2.15

Studi su animali

Studi su animali (tabella 1) hanno dimostrato che i FANS, tra cui indometacina16–21, aspirina,16 e iprofene,17 possono tutti influenzare la guarigione di una varietà di fratture, comprese quelle che interessano l’arto anteriore del ratto,16 vertebra,18 o femore.19 Tutte le dosi di indometacina sembrano causare una ritardata guarigione ossea, ma l’aspirina ritarda solo la guarigione a livelli che si avvicinano alla tossicità.16 La guarigione delle osteotomie parziali è stata compromessa in misura minore rispetto alla guarigione delle osteotomie complete. Ciò è pensato per essere dovuto la stabilità meccanica aumentata della frattura.19

Prostaglandina sembra essere una componente essenziale per la guarigione dell’osso, con ritardi nella guarigione derivanti da un ritardo nella maturazione del callo, piuttosto che gli effetti diretti sulla sintesi del collagene.16,17,21 Questo ritardo è reversibile alla cessazione dell’indometacina ma non dell’indprofene.17,18

I processi di crescita e sviluppo e quelli di riparazione ossea sembrano utilizzare percorsi diversi, poiché l’indometacina sembra non avere alcun effetto sulla crescita ossea ordinata e sul rimodellamento dei femori di ratto.22

Studi sull’uomo

Sebbene due degli studi che hanno esaminato l’impatto dei FANS sulla guarigione ossea dopo fratture nell’uomo fossero prospettici,23,24 la maggior parte erano retrospettivi (tabella 2). Gli studi su pazienti trattati dopo aver subito una varietà di fratture traumatiche, tra cui tipo Colles,23 tibia,25 clavicola,26 non unione della diafisi femorale,2 e acetabolare,24 hanno prodotto risultati incoerenti, con uno studio che non ha mostrato alcuna differenza e il resto che mostra una guarigione ritardata o un aumento del rischio di non unione. Molti altri grandi studi di alta qualità sulla guarigione delle fratture traumatiche non hanno menzionato i FANS.27-29

Dei due studi prospettici in esseri umani, il doppio cieco studio Adolphson et al23 sul recupero e la densità ossea dopo Colles frattura non ha mostrato alcun effetto di Fans, a differenza di studio da Burd et al,24, che hanno esaminato i pazienti a rischio di ossificazione eterotopica, dopo la fissazione di fratture acetabolari. Questi sono stati assegnati in modo casuale alla profilassi, utilizzando il trattamento con radiazioni o indometacina, o ad un gruppo di controllo. I pazienti che hanno ricevuto indometacina avevano un rischio maggiore di non unione delle ossa lunghe rispetto a quelli che hanno ricevuto radioterapia o nessuna profilassi. Gli studi retrospettivi sulla guarigione e il recupero dopo le fratture hanno tutti mostrato un effetto negativo sulla guarigione ossea, sia ritardata guarigione ossea o un aumento del tasso di non unione, dalla somministrazione di FANS.

Clough3 evidenzia il caso di un uomo di 55 anni che aveva subito una frattura da stress del collo del femore. La diagnosi è stata ritardata di 10 settimane, durante le quali gli sono stati somministrati diversi corsi di FANS per l’analgesia. Nel momento in cui è stata diagnosticata, la frattura da stress si era spostata e richiedeva una riduzione e una stabilizzazione chiuse utilizzando una vite dinamica dell’anca. Sebbene l’autore non abbia fatto alcuna connessione tra la somministrazione dei FANS e la non unione della frattura da stress, evidenzia la frequenza con cui vengono utilizzati i FANS.

Diversi studi hanno esaminato gli effetti dei FANS sulla guarigione ossea dopo chirurgia spinale.14,30 Non-union è risultato essere fino a cinque volte più probabile in pazienti che hanno ricevuto ketorolac intramuscolare dopo l’operazione, 30 ma nessuna differenza è stata trovata in quelli che hanno ricevuto rofecoxib rispetto ai controlli.14 L’aumento di cinque volte nello studio di Glassman et al30 è stato maggiore di quello attribuito ad altri fattori di rischio, incluso il fumo, ma ha comportato grandi dosi di ketorolac intramuscolare, che ha una farmacocinetica diversa dalle dosi orali.31

I FANS non sembrano avere alcun effetto complessivo sul rischio di fratture. Van Staa et al9 hanno esaminato i rischi di frattura di più di 200 000 utenti regolari di FANS, un numero simile di utenti incidentali di FANS e controlli abbinati, tutti nell’ambito delle cure primarie. A differenza degli studi più piccoli pubblicati in precedenza, questo studio non ha supportato un effetto complessivo dei FANS sul metabolismo osseo e non vi sono state differenze significative nel rischio di frattura tra utenti regolari e incidentali di FANS. Ha indicato che gli utilizzatori regolari di FANS avevano un rischio di frattura più elevato rispetto ai controlli non-FANS, che sembrava diminuire con l’aumentare della durata del trattamento, ma non scendeva al di sotto dei livelli basali. Questo studio non ha mostrato differenze consistenti nel rischio di frattura tra diversi FANS, che è diverso dagli studi precedentemente pubblicati. Sebbene siano stati presi in considerazione molti fattori confondenti, altri fattori come la precedente densità ossea, la dieta e il livello di esercizio fisico non potevano essere presi in considerazione.

Recensioni

Nel 2001, Bandolier (www.ebandolier.com) ha pubblicato una revisione32 dello studio di Van Staa9, cui ha fatto seguito una revisione estesa pubblicata come Bandolier Extra.31 Si tratta di pubblicazioni indipendenti non peer reviewed che si occupano di assistenza sanitaria basata sull’evidenza, che esaminano la letteratura pubblicata da una combinazione di una ricerca di PubMed utilizzando termini di testo libero non specificati e una revisione della Biblioteca Cochrane. Non sono state prontamente disponibili informazioni specifiche che specifichino i criteri di inclusione ed esclusione per i riesami e non è stata fornita alcuna prova di ponderazione formale. Queste due recensioni discutono esperimenti di laboratorio che mostrano che i FANS hanno un effetto sul metabolismo osseo nei soggetti animali e valutano la ricerca di Van Staa et al,9 che contraddice questa evidenza negli esseri umani. La seconda revisione esamina altri studi, inclusa una revisione Cochrane che esamina la formazione ossea eterotopica dopo la sostituzione dell’anca. Questa recensione non menziona il fallimento della guarigione ossea dopo l’uso dei FANS, né gli articoli di Glassman et al30 e Reuben et al14 sugli effetti dei FANS e degli inibitori della COX-2 dopo la chirurgia spinale, o quello di Adolphson et al23 sugli effetti dei FANS dopo le fratture di Colles. Discute anche diversi studi sulla guarigione ossea che non fanno menzione dei FANS, compresi quelli di Perlman e Thordarson, 29 Alho et al, 27 e Karladani et al.28 Il riesame conclude che esistono buone prove cliniche che dimostrano l’inibizione della guarigione delle fratture da studi sugli animali, ma che ciò potrebbe non essere applicabile a situazioni cliniche che coinvolgono l’uomo. Le recensioni concludono che ci sono solo prove affidabili per i FANS che influenzano la formazione ossea eterotopica, ma non la guarigione delle fratture, e suggeriscono che è improbabile che qualsiasi effetto significativo sulla guarigione delle fratture negli esseri umani sia stato mancato.

In un libro di testo di medicina sportiva pubblicato di recente, Bennell e Brukner4 discutono la gestione delle fratture da stress e concludono, dopo una comunicazione personale, che esiste un rischio teorico che alcuni FANS possano rallentare o prevenire la riparazione delle fratture da stress, ma accettano che non ci siano prove formali di alta qualità da cui trarre conclusioni.

Penman12 ha reintrodotto questo argomento alla consapevolezza del pubblico nel New Scientist nel 2002. Questo ha esaminato le prove di diversi studi con soggetti animali e umani, ma non è stata fatta menzione di come le prove sono state identificate e non sono stati specificati criteri di inclusione o esclusione da prendere in considerazione. L’articolo commenta che uno studio di rofecoxib nei ratti ha inibito la guarigione della frattura, ma non ha fornito cifre specifiche che dettagliano il rischio. L’articolo afferma che i FANS, tra cui l’indprofene e l’indometacina, ritardano la guarigione della frattura di una o due settimane nei ratti, il che equivale a rallentare la guarigione del 20-25%, ma le prove da cui sono state raccolte queste cifre non sono facilmente identificate. L’articolo si conclude con il suggerimento che le persone con fratture di guarigione dovrebbero evitare i FANS e che sono necessarie ulteriori indagini.