RESULTADOS
Estudios que investigan los efectos de los AINE en la cicatrización ósea
Sigue habiendo escasez de investigaciones sobre este tema, a pesar de que varios autores destacan los riesgos teóricos que los AINE pueden tener en la cicatrización de heridas y huesos. Se han realizado trabajos en animales y en diferentes AINES, y se ha investigado el riesgo en seres humanos con fracturas completas o sin unión después de procedimientos quirúrgicos. Es principalmente a partir de estos estudios que cualquier información sobre la curación de las fracturas por estrés y los AINE debe extrapolarse.
Los AINE se usan a menudo después de lesiones óseas y de tejidos blandos y en el período posterior a procedimientos ortopédicos y otros procedimientos quirúrgicos.14 Algunos autores creen que los inhibidores de la COX-2 pueden ser alternativas más seguras a los AINE tradicionales porque un estudio con modelos de conejos no mostró deterioro de la cicatrización después de la cirugía espinal. Sin embargo, se nos recuerda que se ha demostrado que los AINE afectan la osteogénesis ósea durante la curación de fracturas, y se ha publicado un trabajo muy limitado comparando a los AINE con diferentes inhibidores de la COX-2.15
Estudios en animales
Los estudios en animales (tabla 1) han demostrado que los AINES, incluidos la indometacin16–21, la aspirina,16 y el ibuprofeno,17, pueden afectar a la curación de una variedad de fracturas,incluidas las que afectan a la extremidad anterior,16 vértebras, 18 o fémur de rata.19 Todas las dosis de indometacina parecen causar un retraso en la cicatrización ósea, pero la aspirina solo retrasa la cicatrización a niveles que se acercan a la toxicidad.16 La cicatrización de las osteotomías parciales se vio afectada en menor medida que la cicatrización de las osteotomías completas. Se cree que esto se debe a una mayor estabilidad mecánica de la fractura.19
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Estudios en animales sobre el efecto de los antiinflamatorios no esteroideos en la cicatrización ósea: cinco ensayos controlados aleatorios en ratas
La prostaglandina parece ser un componente esencial para la curación ósea, con retrasos en la curación como resultado de un retraso en la maduración del callo en lugar de efectos directos sobre la síntesis de colágeno.16,17,21 Este retraso es reversible al cesar la indometacina, pero no el ibuprofeno.17,18
Los procesos de crecimiento y desarrollo y los de reparación ósea parecen utilizar vías diferentes, ya que la indometacina parece no tener ningún efecto sobre el crecimiento óseo ordenado y la remodelación de los fémures de rata.22
Estudios en humanos
Aunque dos de los estudios que examinaron el impacto de los AINES en la cicatrización ósea tras fracturas en humanos fueron prospectivos23,24,la mayoría fueron retrospectivos (tabla 2). Los estudios en pacientes tratados después de sufrir una variedad de fracturas traumáticas, incluidas las de tipo Coll,23 tibia,25 clavícula,26 sin unión de la diáfisis femoral,2 y acetabular,24, produjeron resultados inconsistentes, con un estudio que no mostró diferencias y el resto mostró un retraso en la cicatrización o un aumento del riesgo de no unión. Varios otros estudios grandes y de alta calidad de curación de fracturas traumáticas no mencionaron AINE.27-29
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Estudios en humanos sobre el efecto de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en la cicatrización ósea
De los dos estudios prospectivos en humanos, el estudio doble ciego de Adolphson et al23 sobre la recuperación y la densidad ósea después de la fractura de Colles no mostró ningún efecto de los AINE, a diferencia del estudio de Burd et al24,que examinó a pacientes con riesgo de osificación heterotópica después de la fijación quirúrgica para fracturas acetabulares. Estos se asignaron al azar a profilaxis, con radioterapia o indometacina, o a un grupo de control. Los pacientes que recibieron indometacina tuvieron un mayor riesgo de no unión de los huesos largos que los que recibieron radioterapia o no profilaxis. Los estudios retrospectivos de curación y recuperación después de fracturas mostraron un efecto adverso en la curación ósea, ya sea retraso en la curación ósea o un aumento de la tasa de no unión, por la administración de AINE.
Clough3 destaca el caso de un hombre de 55 años que había sufrido una fractura por estrés del cuello femoral. El diagnóstico se retrasó 10 semanas, durante las cuales se le administraron varios ciclos de AINES para analgesia. En el momento en que se diagnosticó, la fractura por esfuerzo se había desplazado y requería una reducción y estabilización cerradas con un tornillo dinámico de cadera. Aunque el autor no estableció ninguna conexión entre la administración de los AINE y la no unión de la fractura por estrés, destaca la frecuencia con la que se usan los AINE.
Varios estudios analizaron los efectos de los AINE en la cicatrización ósea después de la cirugía de columna.14,30 Se encontró que la falta de unión era hasta cinco veces más probable en pacientes que recibieron ketorolaco intramuscular después de la operación30,pero no se encontró diferencia en aquellos que recibieron rofecoxib en comparación con los controles.14 El aumento de cinco veces en el estudio de Glassman et al30 fue mayor que el atribuido a otros factores de riesgo, incluido el tabaquismo, pero sí involucró grandes dosis de ketorolaco intramuscular, que tiene una farmacocinética diferente de las dosis orales.31
Los AINES no parecen tener un efecto global sobre el riesgo de fracturas. Van Staa et al9 examinaron los riesgos de fractura de más de 200 000 usuarios habituales de AINE, un número similar de usuarios incidentales de AINE y controles coincidentes, todos en el entorno de atención primaria. A diferencia de los estudios más pequeños publicados anteriormente, este estudio no respaldó un efecto general de los AINE sobre el metabolismo óseo, y no hubo diferencias significativas en el riesgo de fractura entre los usuarios habituales e incidentales de AINE. Indicó que los usuarios habituales de AINE tenían un mayor riesgo de fractura que los controles sin AINE, que parecían disminuir a medida que aumentaba la duración del tratamiento, pero no se situaban por debajo de los niveles basales. Este estudio no mostró diferencias consistentes en el riesgo de fractura entre diferentes AINES, que es diferente de los estudios publicados anteriormente. Aunque se tuvieron en cuenta muchos factores de confusión, otros factores como la densidad ósea previa, la dieta y el nivel de ejercicio no se pudieron tener en cuenta.
Reseñas
En 2001, Bandolier (www.ebandolier.com) publicó una revisión32 del estudio de Van Staa, 9 a la que siguió una revisión ampliada publicada como Bandolier Extra.31 Se trata de publicaciones independientes, no revisadas por pares, que se ocupan de la atención de la salud basada en la evidencia y que examinan la literatura publicada, localizada mediante una combinación de una búsqueda de PubMed utilizando términos de texto libre no especificados y una revisión de la Biblioteca Cochrane. No se disponía fácilmente de información específica que detallara los criterios de inclusión y exclusión para las revisiones, y no se dio una ponderación formal a las pruebas. Estas dos revisiones discuten experimentos de laboratorio que muestran que los AINE tienen un efecto sobre el metabolismo óseo en sujetos animales y evalúan la investigación de Van Staa et al9,que contradice esta evidencia en humanos. La segunda revisión examina otros estudios, incluida una revisión Cochrane que examina la formación de hueso heterotópico después del reemplazo de cadera. Esta revisión no menciona el fracaso de la cicatrización ósea después del uso de AINEs, ni tampoco los artículos de Glassman et al30 y Reuben et al14 sobre los efectos de los AINEs y los inhibidores de la COX-2 después de la cirugía espinal, ni el de Adolphson et al23 sobre los efectos de los AINEs después de las fracturas de Colles. También se discuten varios estudios sobre la curación ósea que no mencionan a los AINE, incluidos los de Perlman y Thordarson29, Alho et al27 y Karladani et al.28 La revisión concluye que existen buenas pruebas clínicas que muestran la inhibición de la curación de fracturas a partir de estudios en animales, pero que esto puede no ser aplicable a situaciones clínicas que involucren a seres humanos. Las revisiones concluyen que solo hay evidencia confiable de que los AINE afectan la formación de hueso heterotópico, pero no la curación de fracturas, y sugieren que es poco probable que se haya pasado por alto cualquier efecto significativo en la curación de fracturas en humanos.
En un libro de texto de medicina deportiva publicado recientemente, Bennell y Brukner4 discuten el manejo de las fracturas por estrés y concluyen, después de una comunicación personal, que existe un riesgo teórico de que algunos AINE puedan retrasar o prevenir la reparación de las fracturas por estrés, pero aceptan que no hay ensayos formales de alta calidad de los que sacar conclusiones.
Penman12 reintrodujo este tema a la conciencia pública en The New Scientist en 2002. Se examinaron las pruebas de varios ensayos con animales y seres humanos, pero no se mencionó cómo se identificaron los ensayos, y no se especificaron criterios de inclusión o exclusión para su consideración. El artículo comenta que un ensayo de rofecoxib en ratas inhibió la curación de fracturas, pero no dio cifras específicas que detallaran el riesgo. El artículo afirma que los AINE, incluidos el ibuprofeno y la indometacina, retrasan la curación de fracturas en una o dos semanas en ratas, lo que equivale a ralentizar la curación en un 20-25%, pero los ensayos de los que se obtuvieron estas cifras no se identifican fácilmente. El artículo concluye con la sugerencia de que las personas con fracturas en curación deben evitar los AINE y que se requiere una investigación adicional.