La doxiciclina è protettiva contro lo sviluppo dell’infezione da C. difficile?
Abstract & Commento
Di Richard R. Watkins, MD, MS, FACP. Divisione di malattie infettive, Akron General Medical Center, Akron, OH; Professore associato di Medicina interna, Northeast Ohio Medical University, Rootstown, OH. Il Dott. Watkins non riporta relazioni finanziarie in questo campo di studio.
Questo articolo è originariamente apparso nel numero di ottobre 2012 di Infectious Disease Alert. E ‘ stato curato da Stan Deresinski, MD, FACP, FIDSA, e peer reviewed da Timothy Jenkins, MD. Dr. Deresinski è professore clinico di Medicina, Stanford University, e Dr. Jenkins è assistente professore di Medicina, Università del Colorado, Denver Health Medical Center. Dr. Deresinski fa ricerca per il National Institutes of Health, ed è un membro del consiglio consultivo e consulente per Merck, e il Dr. Jenkins non riporta relazioni finanziarie rilevanti per questo campo di studio.
Sinossi: Uno studio storico di coorte del San Francisco General Hospital ha valutato pazienti di età ≥18 anni ricoverati in ospedale e trattati con almeno una dose di ceftriaxone. In un’analisi multivariabile, per ogni giorno un paziente ha anche ricevuto doxiciclina il tasso di infezione da Clostridium difficile è stato inferiore del 27% rispetto a quelli che non hanno ricevuto doxiciclina (hazard ratio, 0,73%; intervallo di confidenza del 95%, 0,56-0,96).
Fonte: Doernberg SB, et al. La doxiciclina protegge dallo sviluppo dell’infezione da Clostridium difficile? Clin Infettare Dis 2012;55:615-620.
L’infezione da clostridium difficile (CDI) è una complicanza importante associata all’uso di antibiotici e la sua incidenza continua ad aumentare. La gestione della CDI rimane impegnativa nonostante le nuove terapie e molti pazienti soffrono di recidive. Sono quindi urgentemente necessari interventi per limitare l’acquisizione della malattia. Non tutti gli antibiotici predispongono allo stesso modo alla CDI e vi sono alcune prove cliniche che alcuni antibiotici possono essere associati a un rischio inferiore o addirittura prevenirlo. I ricercatori hanno cercato di determinare se doxiciclina potrebbe evitare CDI tra i pazienti che hanno ricevuto ceftriaxone, un antibiotico ad alto rischio. Hanno eseguito uno studio di coorte storico tra giugno 1, 2005 e dicembre. 31, 2010, che comprendeva pazienti ospedalizzati ≥ 18 anni di età che hanno ricevuto almeno una dose di ceftriaxone. Sono stati esclusi i pazienti che sono stati diagnosticati con CDI nei 30 giorni prima dell’ammissione fino a 2 giorni dopo l’ammissione, o se diagnosticati con CDI prima di ricevere ceftriaxone. Il principale risultato di interesse è stato l’insorgenza di CDI entro 30 giorni dall’inizio del trattamento con ceftriaxone. La coorte era composta da 2.734 ricoveri, con 2.305 pazienti diversi.
I risultati dello studio sono stati che il 39% dei pazienti (1.066) ha ricevuto doxiciclina durante il ricovero e 5 ha sviluppato CDI per un tasso di incidenza di 1,67 per 10.000 giorni-paziente. Dei pazienti che non hanno ricevuto doxiciclina, 38 hanno sviluppato CDI, un tasso di incidenza di 8,11 per 10.000 giorni paziente. L’analisi non corretta ha rilevato che la razza bianca è associata a un rischio di CDI 2,67 volte superiore rispetto alla razza non bianca (intervallo di confidenza del 95%, 1,46-4,89; P = 0,001). C’era una tendenza verso un effetto protettivo con il genere maschile (P = 0,06). Sull’analisi bivariata, per ogni giorno di ricezione antibiotica aggiuntiva oltre a ceftriaxone, il rischio per l’acquisizione di CDI è aumentato del 4%. Per ogni giorno di ricezione doxiciclina il rischio non regolato era 0.67 volte inferiore per lo sviluppo di CDI rispetto ai pazienti che non ricevono doxiciclina.
Nell’analisi multivariabile, per ogni giorno aggiuntivo in cui un paziente ha ricevuto doxiciclina il tasso di CDI era inferiore del 27% rispetto a un paziente che non lo riceveva quando aggiustato per età, sesso, razza, comorbidità, durata del ricovero in ospedale, diagnosi di polmonite, ricovero chirurgico e durata di ceftriaxone e altri antibiotici. Quando un paziente ha ricevuto un ciclo di 5 giorni di doxiciclina il rischio di sviluppare CDI era 0.21 volte quello di un paziente che non lo riceve se aggiustato per altri fattori nel modello (intervallo di confidenza del 95%, 0,05-0,82). L’hazard ratio per lo sviluppo di CDI in un paziente che ha ricevuto un ciclo di 5 giorni di doxiciclina e ceftriaxone rispetto a un macrolide e ceftriaxone è stato 0,15 (intervallo di confidenza al 95%, 0,03-0,77) ed è stato 0,13 rispetto a un ciclo di 5 giorni di fluorochinoloni e ceftriaxone (intervallo di confidenza al 95%, 0,03-0,62). Il più forte predittore di sviluppare CDI era il tempo trascorso in ospedale e il rischio per ogni giorno era 15,1 volte superiore a quello di un ambulatoriale.
Lo studio aveva diverse limitazioni. In primo luogo, a tutti i pazienti della coorte è stato somministrato ceftriaxone che avrebbe aumentato il rischio basale di CDI. Ciò ha reso difficile per i ricercatori determinare l’aumento del rischio di CDI in particolare a causa della durata di ceftriaxone. In secondo luogo, i pazienti traumatizzati potrebbero aver causato confusione dei risultati in quanto erano comunemente maschi e non bianchi, due gruppi mostrati nello studio per avere una minore incidenza di CDI. In terzo luogo, il bias di misurazione può essersi verificato poiché i pazienti ospedalizzati che sviluppano diarrea hanno maggiori probabilità di essere testati per CDI rispetto a quelli che sono stati dimessi. In quarto luogo, gli antibiotici ricevuti prima del ricovero non sono stati registrati e potrebbero sottovalutare il successivo rischio di sviluppare CDI. Infine, gli autori non hanno identificato il ceppo(i) di C. difficile presente durante lo studio.
Commento
La doxiciclina più un antibiotico β-lattamico è una raccomandazione alternativa per il trattamento dei pazienti ospedalizzati per polmonite acquisita in comunità (CAP) nelle attuali linee guida IDSA/ATS.1 La maggior parte dei pazienti con CAP ricoverati al piano generale del mio ospedale (che è simile per dimensioni agli autori) ricevono levofloxacina o ceftriaxone più azitromicina, mentre quelli ricoverati in terapia intensiva ricevono levofloxacina o azitromicina più ceftriaxone. Il recente rapporto sui rischi cardiovascolari associati ai macrolidi rende la doxiciclina attraente.2 Sarà interessante vedere se l’uso di doxiciclina nella pratica clinica aumenta alla luce di questo studio, specialmente per CAP. Inoltre, se la doxiciclina diminuisce il rischio di sviluppare CDI, ci sarebbero ancora più motivi per usarlo su macrolidi e possibilmente chinoloni, questi ultimi dei quali comportano un alto rischio di CDI.
Il meccanismo alla base del possibile effetto protettivo della doxiciclina non è noto. Diverse teorie sono state proposte, tra cui la sua attività in vitro contro i batteri anaerobici (tra cui C. difficile), attenuando la produzione di tossine C. difficile, e il fatto che la doxiciclina è per lo più assorbita nel tratto gastrointestinale superiore che risparmierebbe la normale flora nel colon.3,4 Tigeciclina, un derivato della minociclina, è stato usato con successo in casi refrattari di CDI.5
Nel presente studio, i pazienti che hanno ricevuto doxiciclina hanno avuto cicli di antibiotici più brevi nel complesso, il che diminuirebbe intuitivamente il loro rischio di CDI. Non è stato randomizzato, il che potrebbe predisporre a confusione e incertezza sul fatto che l’associazione osservata sia dovuta al trattamento o al tipo di paziente a cui è stato somministrato il trattamento. Ad esempio, i pazienti di coorte che hanno ricevuto doxiciclina avevano maggiori probabilità di avere avuto polmonite al momento del ricovero, meno probabilità di essere stati ammessi a un servizio di chirurgia, avevano indici di comorbidità Charlson più elevati e ricevevano cicli più brevi di antibiotici aggiuntivi. Inoltre, gli autori non hanno determinato se i pazienti nella coorte hanno avuto un episodio di CDI più di 30 giorni prima del ricovero, in quanto ciò potrebbe aver portato ad un aumento del rischio. L’incidenza di CDI in questo studio è stata inferiore rispetto agli studi precedenti. Ciò potrebbe essere dovuto al metodo di prova immunoenzimatico utilizzato, che ha scarsa sensibilità. Se ha influenzato i risultati è incerto.
L’incidenza di CDI non mostra alcun segno di diminuzione e le attuali pratiche di controllo delle infezioni e gli antimicrobici sono improbabili per ridurre l’epidemia. Sono necessarie soluzioni innovative e innovative che saranno probabilmente la chiave per controllare la malattia. Nonostante i suoi limiti, questo studio ha una scoperta importante: i pazienti ospedalizzati trattati con ceftriaxone che hanno anche ricevuto doxiciclina avevano un rischio più basso per lo sviluppo di CDI. Infatti, potrebbe portare ad un aggiustamento del paradigma per il trattamento di CAP facendo doxiciclina più ceftriaxone terapia di prima linea. Tuttavia, ulteriori studi che verificano l’associazione favorevole tra CDI e doxiciclina devono essere eseguiti prima che possano essere raccomandate modifiche alle attuali linee guida.
1. Mandell LA, et al. Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society linee guida di consenso sulla gestione della polmonite acquisita in comunità negli adulti. Clin Infettare Dis 2007;44 (suppl 2):S27-72.
2. Ray WA, et al. Azitromicina e il rischio di morte cardiovascolare. N Engl J Med 2012;366: 1881-1890.
3. Noren T, et al. Sensibilità in vitro a 17 antimicrobici di isolati clinici di Clostridium Difficile raccolti nel 1993-2007 in Svezia. Clin Microbiol Infec 2010; 16:1104-1110.
4. Joshi N, et al. Doxiciclina rivisitata. Arch Tirocinante Med 1997;157:1421-1428.
5. Venugopal AA, et al. Stato attuale delle opzioni di trattamento Clostridium difficile. Clin Infettare Dis 2012;55 Suppl 2: S71-76.