Discussione
Poiché un picco di creatinina simile era visibile in entrambi i giorni, con e senza somministrazione del farmaco in studio, la tossicità correlata al farmaco è stata esclusa come causa di aumento della creatinina. Sono state discusse tre potenziali cause di creatinina falsamente elevata: 1) effetto dell’esercizio fisico; 2) problemi con il test di laboratorio; e 3) quantità di creatinina nella dieta. L’esercizio fisico era improbabile una causa in quanto i soggetti erano ricoverati in ospedale e sotto sorveglianza, in modo che sarebbe stata rilevata una deviazione dall’obbligo di astenersi dalle attività fisiche. Oltre a ciò, i picchi di creatinina sierica si sono verificati in tutti i partecipanti, in tutti e tre i bracci di trattamento e sia nei giorni di pre-somministrazione che di somministrazione, il che non si adatta allo schema dei valori di laboratorio attesi nel caso in cui singoli soggetti si discostino dalle regole di riposo come consigliato dal protocollo.
Come spiegazione alternativa, è stato discusso un problema di analisi in quanto è noto che alcune sostanze, come le cefalosporine possono interferire con la reazione colorimetrica di Jaffe utilizzata in laboratorio . Tuttavia, questa possibilità era anche una spiegazione improbabile, perché l’uso regolare di medicinali o l’uso di qualsiasi farmaco entro 14 giorni prima del trattamento con il medicinale sperimentale era vietato dal protocollo. Una deviazione da questa regola non spiegherebbe anche un aumento della creatinina osservabile in tutti i soggetti dello studio.
Al fine di controllare un possibile effetto dietetico, il tipo di farina contenente carne è stato sostituito da una dieta vegetariana per le fasi successive della dose, che ha risolto il problema. Nell’ambito della dieta vegetariana, non è stato osservato un aumento insolito della creatinina e i valori misurati erano all’interno del range di normalità (Fig. 2).
In questo studio di fase I, le stesse procedure sono state eseguite il giorno di pre-dosaggio e dosaggio e i soggetti hanno ricevuto esattamente la stessa dieta al fine di ridurre al minimo i fattori confondenti. La dieta è stata pianificata da un nutrizionista e conteneva circa 200 g di carne cotta a persona al giorno. Il calore della cottura ha convertito la creatina dal muscolo scheletrico alla creatinina e, quindi, ha causato aumenti transitori della creatinina sierica . La variazione dell’elevazione della creatinina sierica nel rapporto attuale può essere spiegata dal fatto che ogni quattro soggetti potrebbe servirsi da un piatto da portata, consentendo loro di mangiare quantità disuguali di carne.
Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio a segnalare aumenti transitori della creatinina sierica durante uno studio clinico di fase I in volontari sani. Jacobsen et al hanno valutato l’effetto di diverse diete nella creatinina sierica postprandiale in sei giovani studenti di medicina sani . La creatinina sierica è aumentata significativamente 3 h dopo l’ingestione di un pasto di 500 g di gulasch contenente 250-300 g di manzo. Tuttavia, non sono stati osservati aumenti significativi della creatinina sierica dopo un normale pasto ospedaliero senza carne o dopo l’ingestione di 300 g di manzo crudo. Nello stesso studio, i ricercatori hanno anche misurato le concentrazioni di creatina e creatinina nell’acqua dopo aver fatto bollire 42 g di carne macinata. Le concentrazioni di creatina sono diminuite e le concentrazioni di creatinina sono aumentate nel surnatante che prova la trasformazione della creatina in creatinina cuocendo la carne.
Si può sostenere l’assunzione di carne nel nostro studio di fase I e gli studi sopra menzionati sono ben al di sopra delle raccomandazioni dietetiche generali. Le linee guida dietetiche del Dipartimento della Salute e dei Servizi umani degli Stati Uniti e del Dipartimento dell’Agricoltura degli Stati Uniti raccomandano a ciascun americano di consumare 105 g di carne, pollame o uova al giorno. Tuttavia, le assunzioni medie di carni, pollame e uova sono specificamente più elevate (fino a 182 g/die) per ragazzi adolescenti e uomini adulti che corrispondono alla popolazione in questo studio . In Germania, il consumo medio pro capite di prodotti a base di carne nel 2009 era di 88,2 kg o 241 g/giorno .
Gli effetti transitori della creatinina sierica sono clinicamente rilevanti quando la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) viene utilizzata per classificare lo stadio della malattia renale cronica (CKD). In uno studio prospettico sono state studiate variazioni della creatinina e dell’eGFR in volontari sani e pazienti diabetici con insufficienza renale cronica dopo aver consumato pasti con e senza carne cotta . La creatinina sierica e l’eGFR sono cambiate significativamente nei volontari sani e nei pazienti con CKD. Sei dei 16 pazienti con CKD 3a sono stati classificati erroneamente come CKD 3b dopo il consumo di carne cotta, fornendo la prova che la stima di eGFR in una condizione non a digiuno può influenzare erroneamente la gestione dei pazienti con CKD.
La stima della funzionalità renale in una condizione non a digiuno può avere implicazioni mediche e legali. Nei soggetti sani, una diagnosi errata di insufficienza renale può portare all’avvio di farmaci o alla richiesta di ulteriori indagini che non sono necessarie e possono causare eventi avversi, complicanze e aumento dei costi medici. Nei pazienti con CKD, la classificazione errata può anche causare il ritiro dei farmaci salvavita.
Il nostro studio ha utilizzato una strategia di misurazione ripetuta della creatinina lungo il giorno, che è, a nostra conoscenza, non il caso nella maggior parte degli studi di fase I. La creatinina viene solitamente misurata meno spesso e solo al mattino. Quindi picchi di creatinina elevata possono verificarsi frequentemente negli studi clinici, ma non sono stati rilevati a causa della natura transitoria di questi eventi.
In conclusione, l’ingestione di carne cotta può causare aumenti transitori della creatinina sierica a livelli che vengono interpretati come patologici e possono portare a interpretazioni errate. Ciò può potenzialmente portare a un processo decisionale inadeguato e alla gestione medica di soggetti sani e pazienti con CKD. Le linee guida dovrebbero evidenziare la necessità di misurare la creatinina in condizioni di digiuno.